Prévention primaire du cancer du sein : où en sommes-nous ?

Publié le 04/05/2013


Dès 2002, le groupe de travail des services de prévention US (USPSTF) recommandait aux cliniciens l’utilisation du tamoxifène (TMX) et du raloxifène (RLX) en prévention primaire chez les femmes à haut risque de cancer du sein et à faible risque d'effets secondaires mais il ne préconisait pas son usage systématique lorsque le risque était jugé faible ou moyen. L'USPSTF précisait que ce risque était quantifiable à l'aide d'un outil d'évaluation conçu par l'Institut National du Cancer dénommé modèle de Gail.

Plus récemment, il a été procédé à une mise à jour de ces recommandations. Elle a fait le bilan de l'efficacité respective et des effets secondaires des différentes options thérapeutiques. Elle a analysé des données autres, telles que choix des femmes, concordance entre propositions du médecin et préférences personnelles, adhésion et durée du traitement. Elle a, aussi, passé en revue les différentes méthodes d'identification des femmes à haut risque, facilement applicables en pratique quotidienne. Cette actualisation s’adressait à toutes les femmes sans prédisposition génétique particulière et indemnes de cancer du sein invasif ou non invasif. Elle s’est appuyée sur les travaux publiés jusqu'au 5 Décembre 2012 en langue anglaise, issus de bases de données informatiques telles que MEDLINE ou Cochrane Library, complétés par diverses sources d'autre origine. Un premier investigateur a analysé tous les essais contrôlés randomisés (ECR) et les études observationnelles traitant de l'efficacité et de l’iatrogénicité des traitements préventifs. Un second en a confirmé les données essentielles et des examinateurs indépendants ont apprécié, dans un troisième temps, selon une stricte méthodologie, la qualité et l'applicabilité des publications retenues. Seules furent inclus les travaux dont la précision discriminatoire, évaluée à l'aide du test c- statistic, était jugée acceptable ou satisfaisante.
Sept essais évalués

Sept essais ont évalué l'efficacité et le rapport bénéfices/risques du TMX et/ou du RLX. Quatre ont été menés contre placebo. Un autre, l'essai STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifen) a comparé les 2 molécules. Les 2 derniers, dont le critère principal d'étude était tout autre, dénommés MORE (Multiple Outcome Raloxifen Evolution) et RUTH (Raloxifen Use for The Heart) ont testé le RLX vs placebo. Les essais différaient pour l’âge des participantes à l’inclusion, entre 47 et 50 ans pour le TMX et 67 ans avec le RLX. Il se situait à 59 ans dans l'essai comparatif STAR. On note également des divergences concernant la prise éventuelle d'œstrogènes et la façon d'apprécier les résultats. La moyenne de durée des traitements a été de 4 ans avec le TMX et le suivi de 7 à 13 ans, les chiffres respectifs étant, pour le RLX, entre 3 et 5 ans avec un suivi de 8 ans. Dans l'essai commun STAR, le traitement a été pris pendant 3,8 ans et le suivi assuré pendant 6,75 ans en moyenne. Tous les essais retenus étaient de bonne ou moyenne qualité. Ils étaient facilement transposables en pratique quotidienne, émanaient de centres de soins primaires et concernaient de larges populations, allant de 2 471 à 19 747 participantes.

Sept à 9 cancers en moins par 1 000 femmes sur 5 ans

Sous TMX vs placebo, le rapport de risque (RR) s'établit à 0,75 pour un intervalle de confiance (IC) à 95% entre 0,59 et 0,82. Il est, pour le RLX, de 0,71 (IC : 0,27- 0,71), soit une diminution de 7 à 9 cas de cancers du sein / 1 000 femmes sur 5 ans. L'étude STAR montre une efficacité apparemment plus grande du TMX. Dans aucune des publications n’est mentionné d'impact sur la mortalité globale ou spécifique par cancer du sein.
Le RLX, dans 2 ECR, réduit l'incidence des fractures vertébrales (RR : 0,61; IC : 0,54- 0,61). Le TMX, dans un essai ayant enrôlé plus de 1 000 participantes, a réduit le risque de fractures non vertébrales (RR : 0,68 ; IC : 0,45- 0,98). Dans STAR, aucune différence n’est décelée entre les 2 anti-œstrogènes.
Tant avec le TMX qu’avec le RLX est notée une forte augmentation des événements thromboemboliques (RR respectivement à 1,93 et 1,60 pour des IC allant de 1,41 à 2,01 et de 1,15 à 2,27). Dans STAR ont été dénombrés plus d'accidents thrombotiques sous RLX que sous TMX. L'incidence des coronaropathies et des accidents vasculaires cérébraux n’a varié ni avec l'un, ni avec l'autre.
Fait préoccupant, le TMX semble majorer l'incidence des cancers endométriaux (RR : 2,13; IC : 1,36-3,32) alors qu’il n'en est pas de même pour le RLX, le RR se situant ici à 0,55 (IC de 0,36 à 0,83).
L'incidence des cataractes augmente pareillement sous TMX vs placebo mais non sous RLX. Pour les 2 molécules, les effets secondaires les plus fréquents consistent en la survenue de troubles vaso-moteurs parfois très handicapants, souvent associés, pour le TMX, à des pertes vaginales, une sécheresse et un prurit.
Ni l'âge des patientes, ni la notion d'antécédents familiaux de cancers du sein ne modifient significativement les résultats globaux. Dans une étude (NSABP-P-1), la réduction du risque a été d'autant plus marquée que les femmes avaient un risque supérieur à 5 % à 5 ans ou qu'elles étaient porteuses d'une hyperplasie mammaire atypique. Le risque d'accidents thromboemboliques ou de cancers de l'endomètre est aussi apparu plus élevé chez les femmes de plus de 50 ans.
Les données concernant la concordance, le suivi et l'adhésion au traitement sont plus éparses et moins informatives. Dans une étude chez des femmes avec un risque de cancer élevé à qui avait été proposé un traitement préventif par TMX, seules 12 % d' entre elles l'ont accepté, plus des trois quarts l’ont refusé et 12 % ont repoussé leur décision. La cause principale de refus alléguée était l'importance des effets secondaires, suivie par le bénéfice relativement modeste attendu de la prévention.
Des effets secondaires préoccupants et pas de réduction de la mortalité

Tous les 13 modèles de stratification du risque de cancer étudiés avaient un niveau de prédiction modeste. Le plus utile reste le modèle de Gail dans sa version 2, incluant, outre les paramètres habituels (âge, date de début des règles et du premier enfant, histoire familiale… ) des éléments tels que l' origine ethnique, l' indice de masse corporelle, la densité mammaire…Pour tous, à l' exception d'un seul, la prévision de discernement, appréciée par le test c- statistic, a été jugée modérée, entre 0,55 et 0,60.
Au terme de cette revue systématique, il apparait que l'utilisation du TMX ou du RLX en prévention primaire évite 7 à 9 cancers du sein hormono dépendants /1000 femmes sur 5 ans, le TMX, dans l'essai STAR, paraissant plus efficace que le RLX . On ne retrouve toutefois aucune modification de la mortalité globale ou spécifique. De plus, la possibilité d'effets secondaires graves, de type thromboemboliques ou cancers endométriaux pour le TMX, pèse lourdement sur les indications thérapeutiques.
Plusieurs limitations doivent être soulignées. N'ont été prises en compte que les publications de langue anglaise. Selon les études, les critères d'inclusion, les modalités de surveillance et l'expression des résultats ont pu varier. Les données ont manqué pour certains sous groupes de population tels que les femmes non blanches, celles en péri ménopause, avec co-morbidité ou traitement associé.
L'adhésion et la durée du traitement ont été mal précisées. Enfin, d'autres médications potentiellement actives telles que le tibolone, le lasofoxifène ou l'exemestane n'ont pas fait l' objet d' une revue systématique.
A ce jour donc, l'utilisation , aux USA, des anti œstrogènes en prévention primaire des cancers du sein reste très limitée. Des études complémentaires sont indispensables afin d'identifier au mieux les femmes susceptibles de bénéficier de cette prévention tout en essayant d'en réduire au maximum les effets secondaires.


Dr Pierre Margent

Nelson H D et coll. : Use of Medications to Reduce Risk for Primary Breast Cancer: a Systematic Review for the US Preventive Task Force. Ann Intern Med., 2013; 158: 604- 614.