Il devrait être possible de prévenir les résistances aux traitements ciblés dans le cancer du sein

Publié le 13/10/2011 dans JIM
Il pourrait devenir possible de contrer l’apparition d’une résistance aux médicaments inhibiteurs de la phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K) dans la thérapie ciblée du cancer du sein. Une première étape est aujourd’hui franchie par la mise en évidence d’un nouveau mécanisme de résistance à ces anticancéreux qui font leur chemin à travers des essais cliniques.

La voie PI3K-AKT-mTOR est une voie essentielle dans la transduction du signal au sein de la cellule cancéreuse. Son inhibition représente une approche thérapeutique prometteuse. Des mutations activatrices de cette voie surviennent dans nombre de cancers, en particulier du sein, contribuant à la croissance maligne des tissus. Des inhibiteurs de PI3K sont en cours de développement. Malgré les promesses de ces thérapies ciblées, demeure l’écueil de l’apparition d’une résistance.

Utilisant une démarche à la fois génétique et chimique, une équipe autrichienne effectue une analyse systématique de l’effet de gènes cancéreux individuels sur la réponse cellulaire à des médicaments existants ou expérimentaux. Dans un premier temps, pour mimer les altérations génétiques liées au cancer du sein, elle met au point 89 lignées de cellules épithéliales humaines du sein, transfectées par un seul gène clairement lié à ce cancer (HER2, BRCA1, BRCA2 etc…).

Le criblage de leur aptitude à répondre à une collection de médicaments révèle différentes interactions et des mécanismes de résistance, dont certains connus, validant ainsi leur méthode. De façon intéressante, les chercheurs observent que l'activation de la voie NOTCH1 dans les cellules, via l’induction du gène c-MYC, peut conférer une résistance à des inhibiteurs de la PI3K en essais cliniques dans cette indication. La voie NOTCH n'avait pas été reliée à la PI3K dans le cancer du sein auparavant. Elle semble l’être dans plusieurs types de cellules épithéliales humaines de cancer du sein.

En addition cette voie est impliquée dans d’autres cellules tumorales, des cellules de mélanome et de carcinome hépatocellulaire, d’après d’autres expérimentations in vitro poursuivies par les chercheurs, et parait représenter un phénomène plus général.

En conclusion, les données révèlent un nouveau mécanisme de résistance aux inhibiteurs de PI3K, l'activation de la voie NOTCH1 et l’induction du gène c-MYC, dont les implications cliniques sont directes.

Les chercheurs pensent que par la compréhension des types de changements qui peuvent survenir dans ces tumeurs au cours du traitement, il est possible de développer des stratégies pour contrer la résistance aux inhibiteurs de la PI3K avant qu'elle n’apparaisse, et ainsi améliorer les résultats de la chimiothérapie pour les patients.

Dominique Monnier

Muellner MK et Coll : A chemical-genetic screen reveals a mechanism of resistance to PI3K inhibitors in cancer. Nature Chemical Biology 2011, publication avancée en ligne le 25 septembre. doi:10.1038/NCHEMBIO.695
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