Porteuse du gène BRCA 1 ET BRCA 2: risque de cancer du sein et des ovaires

Publié le 06/11/2009 Prise en charge multidisciplinaire des femmes génétiquement prédisposées aux cancers du sein et de l’ovaire
P. THIS,Institut Curie, Paris

La prise en charge des femmes génétiquement prédisposées est très délicate, nécessairement multidisciplinaire(...............)
Quelle prise en charge peut-on proposer aujourd’hui à une femme indemne génétiquement prédisposée (GP), porteuse d’une mutation BRCA1/2, et présentant de ce fait un risque très augmenté de cancer du sein et de l’ovaire ?

Prise en charge mammaire
Deux grandes stratégies peuvent être proposées aujourd’hui : soit la surveillance par IRM mammaire, soit le recours à des méthodes de prévention chirurgicale ou médicamenteuse.

La surveillance
(......)Il est recommandé un examen clinique tous les 6 mois à partir de l’âge de 20 ans et une surveillance associant mammographie, échographie, et IRM mammaire annuellement à partir de l’âge de 30 ans, ou 5 ans avant l’âge du cancer du sein le plus précoce dans la famille, si celui-ci est survenu avant l’âge de 35 ans. Il est également conseillé d’effectuer un bilan mammaire complet avant la mise en route d’une grossesse.

Les méthodes de prévention: La mammectomie prophylactique
(...) consiste à retirer la glande mammaire et la plaque aérolomamelonnaire et s’accompagne en général d’une reconstruction mammaire dans le même temps. (...) des réductions de risque de cancer du sein de 91 à 100 % pour des durées de suivi allant de 3 à 7 ans. (....) Elles montrent qu’il faut dissocier la satisfaction liée à l’acte prophylactique et celle liée à la reconstruction elle-même, laquelle dépend étroitement des complications, des séquelles et des résultats esthétiques. Les conséquences négatives à long terme de cette intervention, notamment dans le domaine de la sexualité, ne doivent pas être sous-estimées. Le choix de réaliser une MP ne peut donc se concevoir que si la femme concernée est parfaitement informée des autres options que l’on peut lui proposer.

La chimioprévention
Il existe un faisceau d’arguments pour penser que la tumorigenèse chez les femmes GP est, au moins initialement, sensible aux estrogènes et aux antiestrogènes(5).

À ce jour, plusieurs antiestrogènes ont été ou sont testés chez des femmes « à risque de cancer du sein » : le tamoxifène, le raloxifène et les antiaromatases. En France, ces composés ne disposent pas d’autorisation de mise sur le marché dans cette indication ; ils ne peuvent être proposés que dans le cadre d’essais cliniques. Depuis avril 2008, en France, on peut proposer aux femmes ménopausées porteuses d’une mutation BRCA1 ou 2 de participer à l’essai LIBER, une étude multicentrique, de phase IIIb, randomisée, en double aveugle, comparant le traitement par létrozole (2,5 mg/j) au placebo, en prévention du cancer du sein invasif.

Prise en charge ovarienne
La surveillance par échographie pelvienne est recommandée annuellement dès l’âge de 35 ans chez les jeunes femmes GP. Cette surveillance est malheureusement décevante car elle n’est ni sensible, ni spécifique. En pratique, on recommande aujourd’hui aux jeunes femmes GP une annexectomie prophylactique. Outre la réduction considérable (de l’ordre de 80 à 95 % selon les séries) du risque de cancer de l’ovaire que cette intervention confère (6), on constate également une réduction d’environ 50 % du risque de cancer du sein (7). L’annexectomie prophylactique est recommandée en principe à partir de l’âge de 40 ans, voire dès 35 ans chez les jeunes femmes qui ont réalisé leur désir parental ; elle peut être différée à 45 voire 50 ans, en cas de mutation du gène BRCA2. Elle est suivie d’une ménopause chirurgicale. La prescription d’un traitement hormonal de substitution est controversée. Elle est acceptable chez les jeunes femmes qui le souhaitent, qui sont bien informées de leur risque de cancer du sein, très supérieur à celui des femmes de la population générale, et à condition que ce traitement ne soit pas prolongé au-delà de l’âge habituel de la ménopause (.

Organisation de la prise en charge
En France, la prise en charge des femmes GP a fait l’objet d’une expertise collective (9). Depuis 2004, il est recommandé de leur donner une information très complète sur les avantages, les inconvénients et les limites des différentes options.

• Actuellement, en France, la majorité des femmes GP optent pour la surveillance par IRM mammaire.
• La MP ne peut leur être proposée avant l’âge de 30 ans. Elle doit faire l’objet d’une discussion multidisciplinaire associant le généticien, le gynécologue, le chirurgien reconstructeur ; un entretien avec un psychooncologue doit être réalisé. L’avis et la participation du conjoint à la décision sont conseillés. Un délai de réflexion d’au moins 4 mois doit être respecté. En pratique, de nombreux éléments entreront dans la prise de décision d’une femme d’effectuer cette intervention, notamment les caractéristiques cliniques, radiologiques, son vécu de la surveillance, son histoire familiale, ses responsabilités et l’appréciation subjective de son risque personnel de cancer du sein.
• De même, l’annexectomie prophylactique n’est effectuée qu’au terme d’un parcours comprenant une consultation de génétique, une information très complète par le gynécologue sur les avantages, inconvénients et modalités de cette recommandation, un entretien avec un psycho- oncologue, le respect d’un délai de réflexion.
• Les indications de chirurgie prophylactique doivent être validées en concertation pluridisciplinaire.

Références
1. Saslow D, Boetes C, Burke W et al. American Cancer Society Guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 2007 ; 57 : 75-89.
2. Bermejo-Pérez M, Marquez-Calderon S, Llanos-Méndes A. Effectiveness of preventive interventions in BRCA1/2 gene mutation carriers: a systematic review. Int J Cancer 2007 ; 121 : 225-31.
3. Frost MH, Schaid DJ, Sellers TA et al. Long-term satisfaction and psychological and social function following bilateral prophylactic mastectomy. JAMA 2000 ; 284 : 319-24.
4. Bresser P, Seynaeve C, Vangool A et al. Satisfaction with prophylactic mastectomy and breast reconstruction in genetically predisposed women. Plast Reconstr Surg 2006 ; 117 : 1675-82.
5. Pujol P, This P, Noruzinia M et al. Estrogens, anti-estrogens and familial breast cancer. Bull Cancer 2004 ; 91 : 583- 91.
6. Finch A, Beiner M, Lubinski J et al. Salpingo-oophorectomy and the risk of ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA 2006 ; 296 : 185-92.
7. Rebbeck T, Lynch H, Neuhausen S. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1616-22.
8. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 7804-10.
9. Eisenger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l'ovaire (mise à jour 2004). Bull Cancer 2004 ; 91 : 219-37.
10. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003 ; 72 : 1117-30.

Copyright Len medical, Gynecologie pratique, septembre 2009

Je suis touchée par ces femmes porteuses du géne cancer du sein.. et quelles décisions à prendre! mastectomie préventive, ablation des ovaires.. bien plus lourd à porter que notre prédisposition familiale ..

Je suis porteuse du gène BRCA2. Le test a été fait à ma demande et j'ai eu les résultats en 2004. Au départ ça m'a presque soulagée de le savoir car je me suis dit que je pourrais bénéficier d'une surveillance accrue et avoir plus de chance de m'en sortir si le cancer était détecté à temps. Mais après quer ma mère a eu son 2ème cancer du sein et surtout depuis qu'elle a commencé sa 2ème reconstruction, je ne vois plus les choses de la même façon : je me dit que j'ai envie de faire un pied de nez au cancer (autant que faire se peut) et d'augmenter mes chances de ne pas en avoir et puis je n'ai pas envie de subir, comme ma mère, toutes ces opérations pour la reconstruction et être amputée par manque de choix. J'en ai parlé à la gynéco qui me suit au centre R. Huguenin en novembre et suis allée voir le chirurgien qui s'occuperait de la mamectomie prophilactique si j'arrive à sauter le pas. Seulement voilà, je ne sais plus quoi faire. Ce que m'a annoncé le chirurgien ne me rassure pas beaucoup aussi j'aimerais avoir des témoignages de personnes qui ont subi cette opération pour avoir leur avis et connaitre leur expérience. D'avance merci.

bonjour sophie! oui difficile décision.. peut être que peux tu faire de la prévention active comme conseillé par docteur Yann ROUGIER qui propose tout un programme afin de rester en bonne santé ou même David Servan Schreiber (même si c'est surtout une prévention dans le cadre de la nutrition)? ou surement d'autres. Je pense que décider d'une mastectomie prophylactique est une dure décision. Y a t il d'autres femmes dans votre famille maternelle qui sont touchées par le cancer du sein? bien à vous. Si nous pouvons vous aider plus, n'hésitez pas à demander.

Je suis prise en charge par le Centre René Huguenin à St Cloud depuis 5 ans et fais cette prévention active : IRM, mammo et échographies mammaire et pelvienne tous les ans mais comme je le disais plus haut j'ai maintenant l'impression d'avoir une épée de Damoclès au dessus de la tête c'est pourquoi j'aimerais avoir des témoignages de personnes qui sont dans mon cas, qui ont ou pas, sauté le pas concernant la mammectomie prophylacticte. Dans ma famille ma grand-mère, sa soeur, ma mère et une de ses soeurs ont eu un cancer du sein (pas de cancer des ovaires dans la famille jusque là), je sens donc qu'il faut que je fasse quelque chose mais c'est difficile d'en parler avec ma mère qui prend ses deux cancers comme des punitions et n'a pas le moral. Je n'en suis pas là et essaye au contraire de savoir ce qui pourrait être le mieux pour ma santé, mon moral etc.

Vu cette étude , cependant elle concerne des femmes porteuses du géne et déja atteinte d'un K:
Cancer du sein avec mutation de BRCA : qui accepte une mastectomie controlatérale préventive ?
Les malades atteintes de cancer du sein (KS), porteuses des mutations géniques BRCA1 et BRCA2 ont un risque important de développer un KS dans le sein opposé (environ 3 % par an, soit 30 % en 10 ans). La mastectomie controlatérale préventive (MCP) réduit ce risque de 97 % et, en conséquence, est très pratiquée aux Etats-Unis.

Afin d’évaluer la fréquence de ces interventions prophylactiques et les facteurs qui concourent à l’entreprendre, une étude a été menée dans 8 pays (Pologne, Norvège, Israël, Etats-Unis, France, Italie, Canada, Autriche) sur des femmes (de 25 à 80 ans) porteuses d’une mutation du gène BRCA, atteintes d’un KS unilatéral et suivies au moins 18 mois.
Au total 1 022 femmes ont été incluses (après exclusion des cancers associés, des perdues de vue, et des dossiers incomplets). A 5 ans, 58 avaient développé un KS controlatéral invasif (aucun cancer intra-canalaire in situ dans cette cohorte).
Le choix des femmes paraît influencé par des facteurs culturels ; ainsi, aux Etats-Unis, 49 % des femmes ont demandé une MCP, vs 0 % en Norvège et 10 % en France (2 sur 20)
Mais, si ces dernières sont moins enclines à faire le deuil de leur 2ème sein, elles paient aussi un plus lourd tribut (11,7 %) au KS controlatéral que les Nord-Américaines (5,6 %).

Il apparait que les femmes qui ont subi une mastectomie sur leur 1er sein sont davantage prêtes à sacrifier le second que celles qui ont eu une tumorectomie (62 % vs 15 %) ; il en est de même pour celles qui ont subi une castration, alors que celles traitées par anti-estrogène sont au contraire moins volontiers candidates à la MCP.
Le facteur culturel, le type d’intervention initiale et l’âge sont donc les facteurs qui déterminent les femmes atteintes d’un cancer du sein associé à une mutations génique dans leur choix ou leur refus d’une mastectomie controlatérale préventive.
[url]Metcalfe KA et coll. : Predictors of contralateral prophylactic mastectomy in women with BRCA1or BRCA2 mutation: the Hereditary Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol., 2008 ; 26 : 1093-7.[/url]

Voici une étude avec essai qui peut être interessant Sophie pour votre maman?

Publié le 13/02/2010
L’olaparib est un puissant inhibiteur de la PARP (poly- ADP-ribose-polymérase), une enzyme impliquée dans la réparation des dommages de l’ADN. Un essai de phase 1 a été réalisé chez 60 patients, dont 22 étaient porteurs d’une mutation BRCA1/2 et 1 avait une histoire familiale de cancer associée à une mutation BRCA. La dose d’olaparib a été augmentée de 10 mg/j per os deux semaines sur trois, à 600 mg deux fois par jour tous les jours. Une toxicité limitante a été observée chez 1 patient sur 8 à la dose de 2 x 400 mg/j (altération de l’humeur et fatigue) et chez 2 patients sur 5 recevant 2 x 600 mg/j (thrombopénie grade 4 et somnolence). Une deuxième cohorte a été incluse dans l’essai, ne comportant que des patients porteurs de la mutation BRCA1 ou 2, qui ont été traités par 200 mg x 2/j. Ces patients n’ont pas présenté d’effet indésirable particulier, hormis de banals symptômes gastro-intestinaux. Les études pharmacodynamiques ont mis en évidence une inhibition de PARP sur les mononucléaires du sang périphérique, des follicules pileux prélevés au niveau des sourcils et le tissu tumoral. Une activité antitumorale n a été objectivée que chez les porteurs de la mutation, souffrant d un cancer de l ovaire, du sein ou de la prostate, ayant reçu de multiples chimiothérapies.
Dr M.Deker
Inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase in tumors from BRCA mutation carriers.N Engl J Med 2009 ; 361 : 123-34.

Bonjour Sophie

(C'est en lisant ton message que je me suis inscrite sur ce site)
Je ne sais pas si tu viens encore sur ce forum ni où tu en es dans tes projets mais saches que tu trouveras des témoignages de femmes ayant choisi la MBP (Mastectomie Bilatérale Prophylactique) en allant sur le forum du site brca.fr.
Tu peux aussi lire le livre de Martine Carret, "Cancer ! Même pas peur" que je viens de commencer. Il est très bien.

A bientôt !
Caroline

Cette publication fait partie de la collection :recommandations & référentielséditée par l’Institut national du Cancer, agence sanitaireet scientifique chargée de coordonner la politique de lutte contre le cancer en France.Ce document est téléchargeable gratuitement sur le site : www.e-cancer.fr
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE3TABLE DES MATIÈRESAVANT-PROPOS..............................................................................................
4MÉTHODE ....................................................................................................
5POINTS-CLÉS.................................................................................................
6INTRODUCTION ..............................................................................................
7SYNDROME SEIN-OVAIRE ..................................................................................
8RECOMMANDATIONS.........................................................................................
8ARGUMENTAIRE..............................................................................................
91. Les risques...........................................................................................
92. La réduction du risque par la chirurgie prophylactique annexielle .........................
103. Les alternatives à la chirurgie prophylactique annexielle complète ....................... 134. Conséquences psychosociales de la chirurgie prophylactique ............................... 165. Conclusion .......................................................................................... 17SYNDROME HNPCC/LYNCH ...............................................................................18RECOMMANDATIONS........................................................................................ 18ARGUMENTAIRE.............................................................................................
191. Les risques.......................................................................................... 192. La réduction du risque par la chirurgie prophylactique ...................................... 193. Les alternatives à la chirurgie prophylactique ................................................
204. Conséquences psychosociales de la chirurgie prophylactique ............................... 215. Conclusion .......................................................................................... 21RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ......................................................................... 22ANNEXE 1. GROUPE DE TRAVAIL.......................................................................... 26ANNEXE
2. NOMBRE DE TESTS D’ONCOGÉNÉTIQUE PRESCRIT ENTRE 2003 ET 2008. ............... 28
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE4AVANT-PROPOSL’identification de gènes de prédisposition au cancer a permis l’introduction de nouvellesanalyses génétiques destinées aux personnes dont les antécédents médicaux personnels et/oufamiliaux sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer. Le Plan Cancer élaboré en 2003a largement soutenu le développement du diagnostic des prédispositions génétiques enFrance. Quatre appels à projets ont été lancés entre 2003 et 2007 pour renforcer etstructurer l’oncogénétique via un soutien global annuel de 13,1 millions d’euros.En 2007, 102 sites de consultations étaient répartis dans 66 villes sur l’ensemble du territoire.Vingt-six mille consultations d’oncogénétique y ont été effectuées, dont 70 à 80 % sont liéesaux cancers du sein et/ou de l’ovaire et aux cancers digestifs. Ces consultations ont débouchésur la prescription de tests génétiques pour 12 000 personnes en 2007, cas index etapparentés. Les personnes présentant une mutation génétique ou une histoire familialeévocatrice de prédisposition génétique se voient proposer une stratégie de prise en chargespécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, et adaptée auxdifférents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Des recommandationsont été établies à ce sujet par des groupes d’experts réunis à la demande du Ministère de lasanté en 20041.La chirurgie prophylactique constitue un temps particulièrement fort du parcours médical deces patients et de leur entourage. Une série de 6 recommandations est donc publiée en 2009.Quatre de ces guides ont une approche par organe (cancer du sein, cancer de l’ovaire, cancermédullaire de la thyroïde, cancer gastrique), les deux autres une approche par syndrome(polypose adénomateuse familiale et syndrome HNPCC/Lynch). Ces recommandations complètent et actualisent les recommandations de 2004 afin de mieuxcibler les indications de la chirurgie prophylactique, les éventuelles alternatives, les aspectstechniques, les retentissements psychologiques voire sociaux – familiaux des interventionschirurgicales prophylactiques. La publication de 6 guides de recommandations distinctspermet de mieux prendre en compte les différences de prise en charge liées notamment auxniveaux de risques et à l’âge d’apparition des cancers, au pronostic de l’éventuel cancer quisurviendrait en l’absence de chirurgie prophylactique, aux conséquences physiques etpsychologiques d’une chirurgie survenant sur un organe a priori sain.Quoiqu’il en soit, la prise en charge des patients pour lesquels se pose la question d’uneintervention chirurgicale prophylactique implique fortement l’équipe médicale qui doitaccompagner le patient dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale. Lacomplexité et le poids de cette prise en charge a d’ailleurs conduit l’INCa à compléter ou àétablir une documentation destinée aux patients.1 F. Eisinger et al. Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du seinet de l’ovaire. Bulletin du Cancer 2004. 91(3) : 219-37.S. Olschwang et al. Identification et prise en charge du syndrome HNPCC, prédisposition héréditaire auxcancers du côlon, du rectum et de l’utérus. Bulletin du Cancer 2004. 91(4) : 303-15.
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE5MÉTHODEL’Institut National du Cancer (INCa) a missionné le Professeur Jean-Pierre Lefranc en avril2007 pour piloter un groupe de travail sur la chirurgie prophylactique des cancers avecprédisposition génétique. Quarante experts ont été réunis à partir de la fin 2007 pourélaborer des recommandations sur ce sujet à destination des médecins spécialistes avec unaccompagnement méthodologique du département des recommandations de l’INCa. Les travaux sur les différents chapitres (polypose adénomateuse familiale, syndromeHNPCC/Lynch, cancer gastrique diffus héréditaire, cancer du sein et de l’ovaire BRCA,néoplasies endocriniennes multiples de type 2) ont été conduits en sous-groupes selon lesspécialités médicales des membres du groupe de travail. Compte tenu de la spécificité et dela relative rareté de l’expertise en France sur le thème abordé, le travail fourni par chacundes sous-groupes a ensuite été soumis à la relecture de l’ensemble du groupe de travail ainsiqu’à des relecteurs étrangers francophones chaque fois que possible.La méthode d’élaboration utilisée pour ces recommandations est une adaptation de laméthode RPC publiée par la Haute autorité de santé2. Elle repose sur l’analyse critique desdonnées scientifiques disponibles et sur le jugement argumenté des experts au sein d’ungroupe de travail pluridisciplinaire représentatif des modes d’exercice et des disciplinesconcernées par la prise en charge des cancers avec prédisposition génétique.Les recommandations proposées sont classées en grade A, B ou C (cf. tableau). Cettegradation repose sur le niveau de preuve scientifique de la littérature. Le niveau de preuved’une étude caractérise la capacité de l’étude à répondre à une question posée. Il reposenotamment sur l’adéquation du protocole de l’étude à la question posée, l’existence ou nonde biais dans sa réalisation, la puissance de l’étude. Des accords professionnels sontégalement proposés. Un accord professionnel exprime une opinion quasi unanime desprofessionnels. Cet accord professionnel correspond à un fait d’observation. La nécessité d’une actualisation de ces recommandations devra être évaluée dans les troisannées suivant la publication.
NIVEAU DE PREUVE SCIENTIFIQUE FOURNI PAR LA LITTERATUREGRADE DES RECOMMANDATIONS Niveau 1Essais comparatifs randomisés de forte puissanceMéta-analyse d’essais comparatifs randomisésAnalyse de décision basée sur des études bien menéesAPreuve scientifiqueétablieNiveau 2Essais comparatifs randomisés de faible puissanceÉtudes comparatives non randomisées bien menées Études de cohorteB PrésomptionscientifiqueNiveau 3 Études cas-témoin Niveau 4Études comparatives comportant des biais importants Études rétrospectivesSéries de casÉtudes épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale)CFaible niveau depreuve scientifique2 Guide d’analyse de la littérature et gradation des recommandations. Agence nationale d’accréditationet d’évaluation en santé. Janvier 2000.
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE6POINTS-CLÉSPatiente avec mutation BRCA1/2 identifiée1. Aucune stratégie de surveillance efficace ne peut être recommandée en l’absence dechirurgie prophylactique (accord professionnel).2. L’annexectomie bilatérale est recommandée chez les femmes porteuses d’une mutationBRCA1/2 (Grade B). L’âge de l’intervention se discute généralement après 40 ans avec lapatiente, en concertation avec le chirurgien et l’oncogénéticien impliqués dans sa prise encharge (accord professionnel). Il est modulé en fonction de la demande de la patiente etdu gène en cause (accord professionnel). En attendant que l’annexectomie soit réalisée,une contraception orale (hors contre-indication) doit être discutée (accord professionnel).3. Après chirurgie prophylactique ovarienne, il n’y a pas lieu de proposer une surveillancegynécologique particulière (accord professionnel).Patiente sans mutation BRCA1/2 identifiée4. Pour les femmes appartenant à des familles sein-ovaire, l’attitude est la même que pourles femmes porteuses d’une mutation, à discuter au cas par cas.Pour les familles sein seul, l’annexectomie n’est pas recommandée (accord professionnel)Patiente atteinte d’un syndrome HNPCC/Lynch avéré5. L’indication d’une hystérectomie/annexectomie prophylactique est une option qui doitêtre systématiquement évoquée et discutée avec les patientes atteintes d’un syndromeHNPCC/Lynch avéré après accomplissement du projet parental (accord professionnel).
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE7
INTRODUCTION L’incidence des cancers en France a été estimée à 333 000 nouveaux cas par an, dont 144 000cas chez des femmes 3. Le cancer de l’ovaire est la septième cause de cancer chez la femmeen incidence derrière le cancer du sein, du côlon, du poumon, de la thyroïde, de l’endomètreet les lymphomes non hodgkiniens avec 4 430 nouveaux cas estimés en 2008.Environ 10 % des cancers de l’ovaire surviennent dans un contexte de prédispositiongénétique. Ils sont alors le plus souvent liés à une mutation des gènes BRCA1/2 et surviennent avant 60 ans. La plupart des tumeurs de l’ovaire liées à BRCA1/2 sont épithéliales, de type séreuxdehaut grade [1-4], les cancers mucineux et les tumeurs frontières sont sous-représentés dans ce contexte génétique. La proportion de tumeurs à cellules claires et endométrioïdes estidentique ou légèrement plus faible que dans les groupes sans contexte familial. Les tumeursde l’ovaire liées à BRCA1/2 seraient de meilleur pronostic que les cancers sporadiques, en relation avec leur biologie et/ou avec leur sensibilité particulière à la chimiothérapie par lessels de platine [5].Les femmes atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynch sont à risque accru de cancer de l’endomètre et de cancer de l’ovaire.
3 Projections de l'incidence et de la mortalité par cancer en France en 2008. Disponibles sur le site del’Institut National de Veille Sanitaire (InVS) :http://www.invs.sante.fr/applications/cancers/projections2008/default.htm
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE8SYNDROME SEIN-OVAIRE
RECOMMANDATIONS Femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 L’annexectomie bilatérale est recommandée (Grade B). Il n’existe à ce jour aucune autreprévention. L’âge de l’intervention se discute généralement après 40 ans avec la patiente, enconcertation avec le chirurgien et l’oncogénéticien impliqués dans la prise en charge de lapatiente (accord professionnel). Il est modulé en fonction de la demande de la patiente et dugène en cause (accord professionnel). Une consultation avec un psychologue doitsystématiquement être proposée à la patiente (accord professionnel). On veillera à ce qu’une période de réflexion pour la patiente soit respectée.En attendant que l’annexectomie soit réalisée, une contraception orale (hors contre-indication) doit être discutée (accord professionnel).La voie laparoscopique est recommandée (Grade A).En cas d’antécédent d’ovariectomie bilatérale, la salpingectomie complémentaire ne doitêtre discutée qu’au cas pas cas (accord professionnel).L’exploration du péritoine doit être systématique et complète (accord professionnel). En revanche, la cytologie péritonéale et les prélèvements péritonéaux systématiques ne sontplus recommandés en l’absence d’anomalie macroscopique (Grade C).L’hystérectomie n’est pas systématiquement recommandée mais elle est présentée etdiscutée au cas par cas (accord professionnel).Aucune stratégie de surveillance efficace ne peut être recommandée en l’absence dechirurgie prophylactique (accord professionnel, cf. recommandations 2004 [6]. Unesurveillance clinique, échographique et biologique (CA125) est quand même régulièrementproposée (et correspond aux études en cours) pour les femmes qui ne sont pas prêtes à lachirurgie annexielle.Après chirurgie prophylactique ovarienne, il n’y a pas lieu de proposer une surveillancegynécologique particulière (accord professionnel).Famille sans mutation BRCA1/2 identifiéePour les femmes appartenant à des familles sein-ovaire, l’attitude est la même que pour lesfemmes porteuses d’une mutation, à discuter au cas par cas.Pour les familles sein seul, l’annexectomie n’est pas recommandée (accord professionnel).
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE9ARGUMENTAIRESYNDROME SEIN-OVAIRE1. LES RISQUES1.1. Les familles avec mutation de BRCA identifiéeLe risque de cancer de l’ovaire est associé au risque de cancer du sein pour les mutationsBRCA1 et BRCA2. Le risque de cancer de l’ovaire dépend de l’âge et du gène en cause [7,8].TABLEAU 1 : Risque annuel de cancer de l’ovaire pour BRCA1 et BRCA2 [7] ÂGEBRCA1BRCA220-24 ans0,001 %0,001 %25-29 ans0,002 %0,002 %30-34 ans0,18 %0,004 %35-39 ans0,28 %0,01 %40-44 ans0,87 %0,08 %45-49 ans1,49 %0,14 %50-54 ans0,96 %0,60 %55-59 ans1,19 %0,75 %60-64 ans2,26 %0,38 %65-69 ans2,49 %0,42 %1.2. Les familles sans mutation de BRCA identifiéeIl est prudent de considérer les femmes appartenant à des familles comportant des cancersde l’ovaire comme étant à risque de cancer de l’ovaire même si la mutation n’est pasidentifiée [9,10]. Le problème dans ces situations est souvent de s’assurer du diagnostic detumeur primitive épithéliale de l’ovaire, ce qui peut être très difficile voire impossiblelorsque le décès est ancien.En revanche, dans les familles comportant uniquement des cancers du sein il n’y a pasd’augmentation significative du risque de cancer de l’ovaire. Parmi 199 femmes issues de 165familles à risque de cancer du sein non BRCA, un cas est survenu contre 0,66 attendu d’aprèsles registres américains du SEER (surveillance epidemiology and end results) [11].L’analyse est la même pour Metcalfe et al [12]. Les femmes appartenant à des familles àrisque de cancer du sein non BRCA1/2 sont à risque de cancer du sein (standard incidenceratio 3,9 IC95 % [3,1-5,0]), mais n’ont pas de risque augmenté d’autre cancer (ovaire, côlonou autre) [12].
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102. LA RÉDUCTION DU RISQUE PAR LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUEANNEXIELLE Ovaire et trompe sont tous deux des organes cibles du cancer en cas de mutation des gènesBRCA1/2. La fréquence, la gravité de la maladie et les limites de la surveillance [13]justifient la proposition d’une chirurgie prophylactique en ce qui concerne le risque ovarien chez les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 ou appartenant à des familles d’héréditésein/ovaire documentée par la généalogie.L’annexectomie prophylactique réduit très efficacement l’incidence de ses pathologies maisn’évite cependant pas la survenue d’un carcinome péritonéal primitif [14]. L’annexectomieréduit aussi le risque de cancer du sein [15-17] et finalement augmente la survie globale [18].2.1.
Aspects techniques: L’annexectomie :Bien que plus rares, les cancers tubaires font partie des cancers gynécologiques associés à lamutation des gènes BRCA. L’annexectomie bilatérale constitue donc le geste de base àréaliser. La laparoscopie transombilicale est devenue l’approche standard pour ce geste d’autant qu’ilconcerne des annexes normales dans la majorité des cas. La laparotomie, dont la patiente aura été informée de l’éventualité, ne sera réalisée qu’en cas d’échec, de complication per-opératoire grave ou de contre-indication à une laparoscopie. Dans tous les cas, l’extractiondes spécimens, protégés par un sac endoscopique, évitera au maximum une diffusionpariétale d’éventuelles cellules cancéreuses.Il n’y a pas à ce jour de publication sur la morbidité spécifique de la chirurgie prophylactiqueannexielle par laparoscopie. On sait qu’un tiers des accidents de laparoscopie surviennent àla mise en place aveugle de l’aiguille d’insufflation et/ou du premier trocart (plaie digestive,et surtout vasculaire). La mise en place à vue, par minilaparotomie, de ce premier trocartn’annule pas le risque de complications (plaies digestives, hématome, infection ombilicale)mais elles sont découvertes plus rapidement qu’après introduction aveugle. Les gynécologues-obstétriciens canadiens ont récemment édité, à la lumière d’une revue exhaustive de lalittérature anglo-saxonne, des recommandations pour l’installation à risque minimal d’une laparoscopie [19].Une étude a comparé dans une série appariée les résultats d’annexectomies pour lésionbénigne (douleurs ou kyste) réalisées par laparoscopie ou laparotomie [20] (niveau depreuve 4). Il en ressort que la laparoscopie est la méthode la plus rapide à réaliser et la moinscoûteuse. Elle réduit également les séquelles cicatricielles et les durées de séjour hospitalieret d’absentéisme professionnel. En revanche, il n’y avait pas de différence significative entre les deux techniques pour ce qui concerne les complications majeures ou la formation d’adhérences (quoique moindres dans le groupe laparoscopie, pour laquelle l’hémostase des pédicules avait été obtenue par coagulation bipolaire). L’évaluation histologique des spécimens : compte tenu de la fréquence des néoplasiesoccultes, il est recommandé d’étudier les trompes et ovaires en coupes fines de2-3 millimètres sur tout leur trajet [21].
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11Les gestes associés: La pratique systématique des gestes associés doit être abandonnée au profit d’une discussion au cas par cas car ils exposent au double risque de surmorbidité et éventuellement de surtraitements. Les équipes du MD Anderson font, dans certains cas particuliers, des chirurgies prophylactiques coordonnées pelvienne et mammaire [22].La cytologie péritonéale
Sans morbidité, ce geste est souvent réalisé en cas d’annexectomie prophylactique. Elle a permis de détecter dans 3 cas sur 35 patientes opérées pour annexectomie prophylactique,des cellules malignes en rapport avec un cancer de l’ovaire occulte dans 2 cas [23]. Dans une série récente de 102 cytologies pour chirurgie prophylactique annexielle 11 % présentaientune atypie mésothéliale. Aucun carcinome péritonéal n’a été détecté avec 20 mois de reculmédian, remettant en cause l’intérêt de ce geste [24].L’examen péritonéal et les prélèvements péritonéaux étagésIls ont pour but de rechercher une atteinte péritonéale car les carcinomes péritonéauxprimitifs entrent également bien qu’à moindre degré dans le cadre des néoplasies dues à unemutation des gènes BRCA et plus spécialement BRCA1 [25]. Cela oblige aussi le chirurgien à vérifier soigneusement la cavité péritonéale. En effet, si toute zone suspecte doit être biopsiée, l’intérêt des prélèvements systématiques est en revanche tout à fait discutable puisqu’à ce jour aucun néoplasme péritonéal primitif n’a été rapporté par cette méthode.
L’hystérectomie: Si la réalisation technique d’une hystérectomie par voie laparoscopique et vaginale combinée est maintenant bien codifiée, son indication est plus ou moins facile à poser selon le type demutation génétique et la situation clinique. L’hystérectomie concomitante à l’annexectomie est discutée. L’argument le plus puissant en faveur de l’hystérectomie est qu’elle permet de pratiquer l’ablation complète de la trompe y compris dans sa portion intra-utérine, de taillenon négligeable [26]. Toutefois, il n’a pas été rapporté à ce jour de cancer tubaire développé spécifiquement à ce niveau. En effet, la quasi-totalité des cancers de la trompe surviennent dans leur portion médiane ou ampullaire [27,28] (niveau de preuve 4). Un autre argument estde pouvoir simplifier un traitement hormonal substitutif (THS) en n’apportant que desestrogènes seuls, ou de mettre les patientes sous tamoxifène à l’abri d’une néoplasieendométriale utérine. On sait en effet que la plupart des cancers de l’endomètre survenuschez des patientes mutées BRCA sont dus à la prise prolongée de tamoxifène [29] (niveau depreuve 2). Enfin, bien que ce risque soit controversé [30], ce geste permettrait d’éviter un carcinome papillaire séreux utérin déjà rapporté dans le cadre d’une mutation BRCA [31,32]. À noter également que, de façon tout à fait exceptionnelle, un cas d’adénocarcinome de l’endocol chez une patiente mutée BRCA2 a été rapporté [33]. On peut citer dans les avantages la disparition du risque de cancer sporadique du col et de l’endomètre et l’inutilité d’une surveillance pelvienne ultérieure.Les arguments contre la pratique d’une hystérectomie sont aussi à prendre en compte. Elle entraîne un surcroît de morbidité par rapport à l’annexectomie bilatérale seule. On ne dispose pas à ce jour de résultats de morbidité spécifique des hystérectomiesprophylactiques. La mortalité périopératoire d’une hystérectomie pour lésion bénigne, quelle que soit la voie d’abord est estimée entre 5-15/10 000 hystérectomies [34] (niveau de preuve4). L’approche laparoscopique est la moins agressive. Une étude de 2001 sur la morbidité de10 110 hystérectomies réalisées par laparotomie, voie vaginale et laparoscopie, retrouve untaux de complication, respectivement de 17,2 %, 23,3 % et 19 %. Les infections sont les
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12complications les plus fréquentes (10,5 %, 13 %, 9 %) [35] (niveau de preuve 2). Les accidentshémorragiques sont les plus graves (2,1 %, 3,1 %, 2,7 %). Dans une série française de 1 600 casopérés par voie vaginale et laparoscopique prédominante, on n’a dénombré aucun décès,0,9 % de plaies de vessie, 0,06 % de plaies urétérales, et 0,6 % de plaies digestives. La voiel aparoscopique entraîne moins de pertes sanguines et de transfusions. Les taux decomplications des deux voies laparoscopiques sont comparables [36] (niveau de preuve 2). Letaux de réinterventions/conversion pour une complication a été de 0,8 %, quelle que soit l’approche utilisée [37]. Des troubles psychologiques de la sexualité ont également été rapportés après hystérectomie totale [38-41]. Ces dernières complications restent cependant controversées et dépendent souvent de la situation précédant l’hystérectomie.Si chez les patientes sous tamoxifène, le risque de cancer utérin « tamoxifène-induit » peut dépasser le risque d’une hystérectomie et donc en justifier la pratique [42], les nouvelles hormonothérapies du cancer du sein, dépourvues d’effets estrogen-like sur l’utérus risquent de rendre caduque cette indication.Finalement ces données montrent qu’il n’y a pas d’indication absolue à associer unehystérectomie totale à une annexectomie prophylactique chez les patientes mutées BRCA.Cette décision prendra donc en compte le contexte génétique, oncologique (antécédent decancer du sein), les comorbidités, la présence de fibromes compliqués, et enfin les souhaitsde la patiente. Quoiqu’il en soit, une explication claire des principes et des risques ou effetssecondaires spécifiques de l’hystérectomie sera donnée.Deux variantes techniques concernent l’hystérectomie laparoscopique : l’hystérectomie vaginale cœlio-assistée, dans laquelle la section des pédicules annexiels et des ligamentsronds est laissée à la laparoscopie, le reste de l’intervention étant réalisé par voie basse, etl’hystérectomie entièrement laparoscopique, où seule l’extraction de la pièce opératoire esteffectuée par le vagin. Le choix de l’une ou l’autre de ces techniques dépend des conditionslocales et des habitudes de l’opérateur. La question de l’hystérectomie subtotale peut être soulevée. Des études randomisées n’ont pas montré d’avantage par rapport à unehystérectomie totale [43]. De plus, elle impose en laparoscopie de morceler l’utérus pour enpermettre l’extraction à travers les orifices des trocarts et laisse en place un col qui restera àsurveiller.2.2. Le moment de la chirurgiePour les femmes qui ont une mutation délétère BRCA1/2, lorsqu’elles ont l’expérience dans lafamille du cancer de l’ovaire ou si elles ont compris les explications sur cette maladie, laquestion n’est pas tant celle de l’indication d’une chirurgie préventive que celle de son moment. Évidemment, l’ovariectomie ne se discute qu’en l’absence de souhait de grossesse ultérieure. Généralement, la discussion se situe après 40 ans, à moduler en fonction de lademande de la patiente et du gène concerné [44,45]. Le bénéfice d’une réduction du risquede cancer du sein liée à l’ovariectomie doit être pris en compte (cf. Recommandations dechirurgie prophylactique dans les cancers du sein avec prédisposition génétique). La balancebénéfices/risques n’est pas facile à établir avant la ménopause. Il faut ainsi envisager lesconséquences immédiates et lointaines d’une ménopause brutale chez la femme jeune, lapossibilité d’un traitement hormonal substitutif qui apparemment ne gomme pas le bénéficeattendu sur la réduction du risque de cancer du sein, du moins pour les durées courtes [46].La substitution hormonale est théoriquement facile mais ne semble pas aussi simple enpratique, en particulier du point de vue des symptômes sexuels, dyspareunie et sécheressevaginale [47]. Ces difficultés sexuelles ressortent encore davantage en cas d’antécédent de
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE13cancer du sein [48]. Entrent aussi dans la discussion les modalités du traitement desubstitution, estrogènes seuls en cas d’hystérectomie, association œstroprogestative sil’utérus est conservé. Le choix peut être particulièrement difficile chez une femme jeuneatteinte d’un cancer du sein, situation où l’utilisation d’un traitement hormonal desubstitution est classiquement contre-indiquée. Il peut alors être judicieux de prescrire pourquelques mois un traitement d’inhibition ovarienne (analogue LHRH) pour évaluer sur le planfonctionnel les conséquences prévisibles et immédiates de la ménopause. Des systèmes d’aideà la décision se développent pour ces situations souvent très complexes incluant une partpersonnelle très importante [49,50].2.3. Surveillance après chirurgie prophylactique des annexes4Après la chirurgie prophylactique ovarienne, le risque de cancer ovarien est considérablement réduit. Mais des études récentes démontrent qu’il persiste un risque de carcinose péritonéalesecondaire (de type « ovarienne ») d’environ 3 % à 5 % [14,51] (niveau de preuve 2). Cettecarcinose secondaire peut être liée à un phénomène d’ovaire « rémanent » ou bien à unauthentique carcinome primitif péritonéal. Ainsi, dans l’étude de Finch, le risque de carcinome péritonéal primitif a été estimé à 4,3 % à 20 ans (après la chirurgie prophylactiqueovarienne) [14]. Ce risque est surtout observé chez les patientes porteuses d’une mutation deBRCA1 mais une patiente dans cette série ayant eu un cancer péritonéal primitif étaitporteuse d’une mutation de BRCA2 [14]. Dans l’étude de Casey, ce risque cumulatif a étéestimé à 3,9 % [51]. Toutes les patientes ayant eu dans cette série un carcinome péritonéal secondaire étaient porteuses d’une mutation de BRCA1 [51]. Le risque est donc plusimportant chez ces dernières patientes. D’un coté un risque théorique et observé mais faible,de l’autre une surveillance non validée…Néanmoins, les modalités optimales de la surveillance chez des patientes à risque héréditaire(avant l’âge de l’annexectomie prophylactique) étant encore inconnues, il est difficile de proposer une stratégie de surveillance « idéale » chez les patientes ayant bénéficié d’uneannexectomie prophylactique. Cependant, deux points peuvent être suggérés aux patientesaprès la chirurgie prophylactique : 1. de continuer un suivi gynécologique classique et 2. deconsulter rapidement en cas d’apparition d’une symptomatologie inhabituelle (en particulier« intra-abdominale ») : distension, pesanteur, douleur ou autres.3. LES ALTERNATIVES À LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE ANNEXIELLECOMPLÈTE3.1. ChimiopréventionUne étude récente suggère une bonne compliance des patientes ayant une prédispositionhéréditaire, à un essai concernant une « chimioprévention » éventuel (dans cette étudec’était un inhibiteur de COX-2 qui était testé [52]. Néanmoins actuellement, aucune moléculen’a démontrée une fiabilité suffisante pour se substituer à l’annexectomie prophylactique.Cependant, certaines pourraient être intéressantes, en particulier chez des femmes « trop jeunes » (désireuses de maternité) pour bénéficier de cette chirurgie prophylactique.4 Hors surveillance mammaire
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE143.1.1. Chimioprévention ayant fait l’objet d’études sur la population à risque Concernant les patientes ayant une mutation BRCA, Narod et al. rapportent une étude castémoins portant sur 207 femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire et porteuses d’unemutation de BRCA : BRCA1 (n= 179) ou BRCA2 (n = 28) [53] (niveau de preuve 3). L’effet protecteur de la contraception œstroprogestative est clairement apparu pour les porteuses de BRCA1 (Odd Ratio 0,5 IC95 % [0,3-0,9]). Les résultats sont plus discutables pour les porteuses de BRCA2 (Odd Ratio 0,4 IC95% [0,2-1,1]). L’intervalle de confiance large est lié au faibleeffectif de ce sous groupe. Cette étude a montré l’effet temps dépendant de cette protection : d’une part l’effet protecteur apparaît clairement au bout de 3 ans de traitement, et d’autre part plus la durée de la prise de contraception est importante, plus la diminution du risque est forte.Une autre étude cas témoins publiée en 2007 montre une diminution significative du risque decancer de l’ovaire chez les femmes ayant une mutation BRCA1 (Odd Ratio 0,56 IC95 % [0,45-0,71]; p < 0,0001) ou BRCA2 (Odd Ratio 0,39 IC95% [0,23-0,66] ; p = 0,0004) et qui ont eu unecontraception œstroprogestative [54]. Toutefois, les études actuelles ne permettent pas de déterminer à quel âge il faudraitdébuter et arrêter cette contraception.3.1.2. Chimioprévention (potentielle) n’ayant pas fait l’objet d’essais ou d’études sur la population à risqueDérivés de la vitamine A et autres anti-oxydantsCertains auteurs ont proposé le fenretinide (rétinoïde synthétique dérivé de la vitamine A)dans la chimioprévention du cancer de l’ovaire. Récemment, une étude prospective de DePalo et al. ont comparé le taux de survenue de cancer primitif de l’ovaire chez des patientestraitées par fenretinide versus placebo [55] (niveau de preuve 2). Ces patientes avaienttoutes eu un cancer du sein et dans l’étude princeps, c’est le taux de survenue d’une récidivede cancer du sein qui était évaluée. Dans cette étude, le traitement par fenretinide permettait de réduire de façon significative le taux de survenue d’un cancer de l’ovaire dansles cinq premières années du traitement, mais cette différence n’était plus significative au-delà de cinq ans. Analogues de la GnRH Plusieurs auteurs ont avancé l’idée d’un effet potentiellement protecteur des analogues de laGnRH vis-à-vis du cancer de l’ovaire [56,57]. Hormis un phénomène de blocage de l’ovulation,plusieurs éléments pourraient expliquer cet effet protecteur des analogues de la GnRH. Eneffet, les récepteurs au GnRH sont exprimés dans beaucoup de tumeurs ovariennes. La GnRHpourrait même jouer un rôle carcinogène direct, en particulier dans l’infiltration tumorale[58]. Enfin, in vitro, les agonistes de la GnRH inhiberaient la prolifération des cellulescarcinomateuses [59]. Toutefois, aucune étude clinique ne vient confirmer un éventuel effetprotecteur des analogues du GnRH vis-à-vis du cancer de l’ovaire. Par ailleurs, leur utilisations’accompagne d’inconvénients non négligeables, et en particulier de la nécessité d’une add-back therapy chez les femmes jeunes, et d’un coût très élevé.Vitamine D
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE15 Les effets de l’exposition aux UVB et le traitement par vitamine D ont eux été corrélés à une diminution de l’incidence du cancer de l’ovaire. En 2006, une étude de cohorte multicentrique intéressant 75 pays a montré que l’exposition UVB était inversement corrélée à l’incidence du cancer de l’ovaire [60] (niveau de preuve 3). En revanche, il n’existe aucune étude disponible portant sur les populations à risque, ni aucune étude prospective interventionnelle utilisant la vitamine D ou l’exposition solaire.3.2. Surveillance des patientes qui n’ont pas eu de chirurgie des annexes Si la chirurgie prophylactique n’est pas envisagée par la patiente, ou bien lorsque la patienteest trop jeune, les modalités de la surveillance de l’ovaire sont basées sur un examen clinique, une imagerie (échographie) et un marqueur (CA 125). Des études « anciennes »(avant la découverte des mutations de BRCA 1 et 2) étudiant la pertinence de ces examensrapportaient des résultats difficiles à interpréter, car les effectifs étaient petits et lescritères de sélection des patientes « considérés » comme « à risque » variaient d’une étude àl’autre [61].Une publication importante a revu en 2004 les quelques séries de la littérature sur ce sujet[62] (niveau de preuve 4). Environ 6 000 patientes « à risque » (soit BRCA 1 ou 2 +, soit avecune histoire familiale évoquant une prédisposition héréditaire mais sans mutation connue ou recherchée) ont été incluses dans une dizaine de séries dont les modalités de surveillanceétaient variables (échographie vaginale pour toutes les séries +/- marqueurs) [62]. Trente-huit ont eu une tumeur ovarienne (en y incluant les cancers de la trompe ou du péritoine)détectée lors de cette surveillance, dont 29 avaient une tumeur de stade supérieur à II. Une étude plus récente de 2005, portant sur la surveillance annuelle par CA 125 etl’échographie de 1 110 patientes estimées à risque héréditaire de cancer de l’ovaire et suiviesdans 3 centres britanniques, rapporte des résultats « décevants » (en termes de dépistageéventuel à un stade précoce) [63] (niveau de preuve 2). Dans cette étude, 553 patientesétaient considérées comme ayant un risque modéré (entre 4 et 10 % de risque de faire uncancer de l’ovaire) et 557 étaient considérées comme à haut risque (risque > 10 %). Toutes lespatientes ont eu au moins une échographie annuelle (dès que cela a été possible par voie endovaginale) et la majorité d’entre elles ont bénéficié d’un CA 125 annuel [63]. Treize patientes ont développé un cancer épithélial (n = 12) ou une tumeur borderline de l’ovaire(n = 1) : 10 de ces tumeurs (9 cancers et la tumeur borderline) ont été dépistées grâce à lasurveillance, mais en fait, seulement 3 d’entre elles étaient des tumeurs limitées de stade I(en y incluant la tumeur borderline) et 3 patientes avaient des examens normaux (l’uned’entre elles a eu sa tumeur diagnostiquée à l’occasion d’une chirurgie prophylactique réalisée deux mois après une échographie et un CA 125 qui était normal) et 2 patientes sontdevenues symptomatiques (une 12 mois et l’autre 4 mois après les examens de surveillance).Par ailleurs, 26 patientes ayant eu soit une échographie suspecte soit un CA 125 élevé ont eu une exploration chirurgicale qui s’est révélée normale. L’échographie et le dosage annuel du CA 125 n’ont donc pas permis dans cette étude de dépister précocement les éventuels cancers de l’ovaire chez des patientes considérées à haut risque génétique et n’ayant pas bénéficié d’une chirurgie prophylactique. L’échographie a été particulièrement décevante dans ce contexte avec une sensibilité inférieure à 50 % et une valeur prédictive positive de17 %. Cette étude pose donc la question des modalités de surveillance chez les patientes ne souhaitant pas la chirurgie prophylactique ou étant trop jeunes pour bénéficier encore de celle-ci. Peut-être la réalisation d’un dosage de CA 125 plus fréquemment augmenterait-elle la pertinence de cette surveillance dans ce contexte ? D’autres modalités d’imagerie (IRM) oubiologique (protéomique) pourraient être intéressantes.
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16 Les premières données de deux grandes études de dépistage annuel des cancers des annexespar CA 125 et échographie transvaginale en population générale ont été publiées en 2009 [64][65]. Les résultats des quatre premiers tours annuels chez 34 261 femmes nord-américaines sont disponibles [65]. Sur 89 cas de cancer de l’ovaire (ou du péritoine) survenus pendant l’étude, 60 cas ont été découverts lors du dépistage. Le taux de détection (4,7 à 6,2 pour10000) n’a pas tellement varié avec le nombre de tours, mais le nombre d’interventions pourdécouvrir un cancer a baissé avec le temps. Globalement, il a fallu près de 20 interventionspour trouver un cancer et 72 % des cancers découverts étaient de stade III ou IV. L’étudebritannique (UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening) est la plus importantejamais réalisée, puisque 202 638 femmes de 50 à 74 ans ont été concernées [64]. Larandomisation a été faite dans un rapport 2 :1 :1 ; le groupe témoin, un groupe CA125 annuel et échographie en cas d’augmentation du marqueur (calculée selon un algorithme breveté) e tun groupe échographie seule. Cinquante-huit cas de cancers ont été identifiés dans les groupes dépistés, 24 de stade I. Mais il a fallu 35,2 interventions pour trouver un cancer dans le groupe échographie et 2,9 dans le groupe CA125-échographie. Pour les cancers invasifs de l’ovaire et de la trompe, les sensibilités, spécificités et valeurs prédictives positives sont de 89,5 %, 99,8 %, 35,1 % pour l’association CA125-échographie et de 75 %, 98,2 % et 2,8 % pour l’échographie seule qui semble donc moins performante. Les résultats des 2 études sontconcordants, mis à part le taux de détection des cancers de stade limité dans l’étudebritannique qui est encourageant. Il n’y a pas pour l’instant de résultats sur la mortalité. La limite la plus importante de ces études est la rareté du cancer des annexes dans la population générale, nous aurons probablement assez rapidement quelques résultats en fonction du niveau de risque.Dans l’état actuel des connaissances, les résultats « médiocres ou incertains », d’une part desmodalités actuelles de surveillance, et d’autre part des alternatives « médicales » ou« chirurgicales » à l’annexectomie prophylactique, doivent inciter les praticiens à essayer deconvaincre les patientes réticentes à l’idée de l’annexectomie prophylactique (lorsqu’elles nesouhaitent plus de grossesse et qu’elles ont atteint l’âge requis), car cette option reste laseule attitude de prévention validée, réduisant la mortalité des femmes porteuses d'unemutation BRCA1/2 [18].3.3. Salpingectomie bilatérale prophylactiqueLes études anatomopathologiques des pièces d’annexectomie prophylactique chez les femmesporteuses d’une mutation BRCA1/2 rapportent un taux élevé de lésions pré-invasivesintéressant le pavillon tubaire [28,66]. Certaines équipes voient dans ces « STIC » (SerousTubal Intraepithelial Carcinoma) l’origine d’un nombre significatif des tumeurs séreusespelviennes [67]. Dans ces conditions, chez les femmes refusant la castration ovarienne mais ne souhaitant plus de grossesse, une salpingectomie bilatérale pourrait constituer uneprocédure envisageable en attendant que ne soit réalisée dès que possible, l’ovariectomie.Compte tenu de l’absence de données sur son efficacité, une telle attitude ne sauraitcependant constituer une recommandation.4. CONSÉQUENCES PSYCHOSOCIALES DE LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUECf. texte sur la dimension psychologique du recours à la mastectomie prophylactique chez lespersonnes à risque familial d’une maladie cancéreuse.
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE175. CONCLUSIONIl n’existe pas à ce jour de modalités de surveillance avec une efficacité démontrée.Les données de la littérature ont montré que la contraception orale est associée à une réduction importante et prolongée du risque de cancer de l’ovaire, y compris pour les populations BRCA1/2 (niveau de preuve 2).Néanmoins, la très forte efficacité de la chirurgie prophylactique annexielle (niveau depreuve 2) et l’absence d’alternative réelle retiennent cette procédure comme la seule validée. De plus, l'annexectomie bilatérale en préménopause réduit le risque de cancer du sein d'environ 50 % (niveau de preuve 4).La balance bénéfice/risque montre qu’il n’y a pas d’indication absolue à associer une hystérectomie totale à une annexectomie prophylactique chez les patientes mutées BRCA.Les symptômes de privation hormonale peuvent être soulagés par un traitement desubstitution, œstrogénique en cas d’hystérectomie associée, œstroprogestatif sinon. Chez lesfemmes jeunes, une prescription d’analogues de la LHRH sur une courte période (trois mois),avant la décision d’ovariectomie prophylactique, peut aider à prendre conscience duretentissement de la privation hormonale avant la décision de ce geste chirurgicalirréversible.
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE18 SYNDROME HNPCC/LYNCHRECOMMANDATIONSL’hystérectomie est recommandée à la place du traitement conservateur en cas d’indicationde chirurgie utérine (fibrome) (accord professionnel).Lorsque l’indication d’une annexectomie est retenue, il est recommandé d’y associer unehystérectomie prophylactique (accord professionnel).L’hystérectomie/annexectomie doit être envisagée en cas de chirurgie pour cancer colique« localisé » chez une femme ménopausée (accord professionnel).L’indication d’une hystérectomie/annexectomie prophylactique est une option qui doit êtresystématiquement évoquée et discutée avec les patientes atteintes d’un syndromeHNPCC/Lynch avéré après accomplissement du projet parental (accord professionnel).
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE 19ARGUMENTAIRESYNDROME HNPCC/LYNCH1.
LES RISQUES Les femmes atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynch sont à risque accru de cancer de l’endomètre et de cancer de l’ovaire. En effet, pour ces femmes le risque de développer uncancer de l’endomètre au cours de l’existence a été évalué globalement entre 40 et 60 % etserait plus élevé en cas de mutation du gène MSH6 qu’en cas de mutation des gènes MLH1 etMSH2 [68-70] ; celui de développer un cancer de l’ovaire, entre 10 à 12 % [68,71], ce qui estprobablement proche du risque observé chez les femmes porteuses d’une mutation délétèredu gène BRCA2. Il est cependant important de noter que les limitations méthodologiques déjàmentionnées pour l’évaluation du risque de lésions néoplasiques colorectales s’appliquentégalement à l’évaluation du risque de cancers gynécologiques et qu’une nouvelle évaluationdu risque est actuellement en cours.Comme pour les cancers colorectaux, l’âge médian de survenue des cancers gynécologiquesdans le contexte du syndrome HNPCC/Lynch est inférieur (de l’ordre d’une dizaine d’année) àcelui des cancers sporadiques et, à stade égal, le pronostic ne semble pas êtresignificativement différent de ceux-ci [72-74].2. LA RÉDUCTION DU RISQUE PAR LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUELes données de la littérature concernant la chirurgie prophylactique pour la prévention descancers gynécologiques au cours du syndrome HNPCC/Lynch sont extrêmement limitées.Schlemmer et al. ont évalué rétrospectivement le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire chez 271 femmes avec syndrome HNPCC/Lynch avéré (mutation germinale identifiéedans tous les cas), issues de 3 centres américains [75]. Une hystérectomie avait été réaliséechez 61 femmes (associée à une annexectomie bilatérale dans 47 cas), soit dans une stratégiede prévention du risque tumoral, soit pour une indication gynécologique. Aucun cas incidentde cancer de l’endomètre, de l’ovaire, des trompes ou du péritoine n’a été observé chez cesfemmes. Chez les 210 femmes non hystérectomisées incluses dans cette étude, l’incidence ducancer de l’endomètre était évaluée à 0,045 cas/femmes.année, soit une incidence cumuléede 33 % à l’issue d’une durée médiane d’observation de 7,4 ans. Parmi les 69 cas incidents decancers de l’endomètre, 4 cas ont été diagnostiqués à un âge inférieur à 35 ans. En l’absenced’annexectomie bilatérale (n = 223), l’incidence du cancer de l’ovaire était évaluée à 0,005cas/femmes.année, soit une incidence cumulée de 5 % à l’issue d’une durée médianed’observation de 10,6 ans. Parmi les 12 cas incidents de cancers de l’ovaire, 2 cas ont étédiagnostiqués à un âge inférieur à 35 ans. Dans le groupe de femmes sans antécédent dechirurgie pelvienne, 3 ont présenté un cancer de l’endomètre et un cancer de l’ovairesynchrones ; 3 décès par cancer de l’endomètre et 1 décès par cancer de l’ovaire ont étérecensés. Aucun cas de cancer tubaire ou péritonéal primitif n’a été diagnostiqué. Lesauteurs concluent à l’efficacité de la chirurgie pelvienne de prévention et suggèrent quel’hystérectomie avec annexectomie prophylactique devrait être systématiquement considéréeaprès 35 ans ou après accomplissement du projet parental. L’étude de Chen et al. est une étude de modélisation comparant l’impact sur la survie dedeux modalités de dépistage des cancers gynécologiques (Modalité A = examen cliniquegynécologique annuel exclusif ; Modalité B = examen clinique gynécologique annuel associé à
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE 20 une échographie pelvienne, une biopsie endométriale et à un dosage de la concentration plasmatique du marqueur tumoral CA125) et l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale prophylactique dans une cohorte fictive de 10 000 femmes atteintes d’un syndromeHNPCC/Lynch, âgées de 30 ans [76]. Avec les paramètres utilisés pour cette modélisation, la prévalence des cancers de l’endomètre identifiés fortuitement à l’examen des spécimend’exérèse était évaluée à 0,0060 % en cas de chirurgie prophylactique d’emblée, alors que l’incidence du cancer de l’endomètre était évaluée à 18,4 % en cas de suivi clinique,échographique et biologique (modalité B) et à 48,7 % en cas de suivi clinique exclusif(modalité A). Pour le cancer de l’ovaire, la prévalence était évaluée à 0,0056 % en cas dechirurgie prophylactique, alors que l’incidence était évaluée à 3,7 % en cas de suivi clinique,échographique et biologique (modalité B) et à 8,3 % en cas de suivi clinique exclusif (modalitéA). La chirurgie prophylactique était associée à l’espérance de vie la plus prolongée. Parrapport à l’option du dépistage clinique, échographique et biologique, la chirurgieprophylactique permettrait de sauver une vie « toutes les 75 interventions », de prévenir uncancer de l’ovaire « toutes les 25 interventions » et de prévenir un cancer de l’endomètre« toutes les 6 interventions ». La conclusion des auteurs était là encore que l’hystérectomie avec annexectomie bilatérale prophylactique devait être considérée « au cours de latroisième décennie » après accomplissement du projet parental chez les femmes atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynch. Les conséquences de la chirurgie prophylactique et de laménopause induite à un très jeune âge n’étaient pas prises en compte dans cette étude.En pratique, les risques de cancer de l’endomètre et de l’ovaire associés au syndromeHNPCC/Lynch et l’absence de stratégie de surveillance satisfaisante justifient d’envisagersystématiquement la possibilité d’une chirurgie prophylactique qui doit associer unehystérectomie à une annexectomie bilatérale. Les avantages et les inconvénients (morbiditéopératoire, conséquences à moyen et long termes, en particulier de la ménopause induite) decette chirurgie doivent être exposés de façon « loyale » aux femmes. Le statut ménopausiqueet, pour les femmes non ménopausées, l’accomplissement ou non du projet parental, sont deséléments essentiels à prendre en compte dans la discussion de l’indication opératoire et del’âge auquel la chirurgie peut être proposée.Par ailleurs, l’existence d’un syndrome HNPCC/Lynch doit être prise en compte chez des femmes ayant une indication de chirurgie gynécologique et interférer avec les modalités decelle-ci. Ainsi, l’hystérectomie est-elle recommandée à la place du traitement conservateuren cas d’indication de chirurgie utérine (fibrome) et en association à l’annexectomie lorsquel’indication de ce geste est retenue. Enfin, la réalisation, dans le même temps opératoire,d’une colectomie et d’une hystérectomie avec annexectomie pourrait être associée à uneaugmentation du risque de fistule rectovaginale, en cas de proximité de l’anastomosedigestive et de la suture vaginale. L’interposition d’épiploon et la réalisation d’une dérivationtransitoire pourraient diminuer ce risque et doivent être considérées.3. LES ALTERNATIVES À LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUEÀ l’heure actuelle, il n’existe pas de stratégie de dépistage des cancers gynécologiquesd’efficacité démontrée dans le contexte du syndrome HNPCC/Lynch. Différentes étudessoulignent l’insuffisance de l’association, sur un rythme annuel, d’un examen clinique etd’une échographie endovaginale attestée par la fréquence des cancers d’intervalle. Laréalisation systématique annuelle d’une biopsie endométriale pourrait augmenter la performance du dépistage mais son acceptabilité et la compliance des femmes à ce dépistage n’est pas connue [77]. Enfin, les données actuellement disponibles suggèrent qu’il n’existe
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE21pas de bénéfice à la pratique de l’hystéroscopie ambulatoire systématique pour le dépistagedes lésions endométriales. L’évaluation de l’intérêt de cet examen est cependant toujours encours [78,79]. En tout état de cause, les femmes doivent être averties que la survenue deméno-métrorragies doit conduire à une consultation spécialisée dans les meilleurs délais et àla réalisation d’une exploration diagnostique.4.
CONSÉQUENCES PSYCHOSOCIALES DE LA CHIRURGIE PROPHYLACTIQUECf. texte sur la dimension psychologique du recours à la mastectomie prophylactique chez lespersonnes à risque familial d’une maladie cancéreuse.
5. CONCLUSION▪ Les femmes atteintes d’un syndrome HNPCC/Lynch sont à risque accru de cancer de l’endomètre et de cancer de l’ovaire (niveau de preuve 3).▪ L’âge médian de survenue de ces cancers dans le contexte du syndrome HNPCC/Lynch est inférieur (de l’ordre d’une dizaine d’année) à celui des cancers sporadiques, et à stade égal, leur pronostic ne semble pas être significativement différent.▪ En 2008, il n’existe pas de stratégie de dépistage des cancers gynécologiques d’efficacité démontrée dans le contexte du syndrome HNPCC/Lynch.▪ Il existe peu de données sur la chirurgie prophylactique pour la prévention des cancers gynécologiques au cours du syndrome HNPCC/Lynch. La chirurgie pelvienne deprévention semble néanmoins efficace (niveau de preuve 4).▪ La réalisation dans le même temps opératoire d’une colectomie et d’une hystérectomie avec annexectomie pourrait être associée à une augmentation du risque de fistule recto-vaginale en cas de proximité de l’anastomose colorectale et de la suture vaginale (niveau de preuve 4). L’interposition d’épiploon et la réalisation d’une dérivation transitoire pourraient diminuer ce risque (niveau de preuve 4).
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE22RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES1. Berchuck A, Carney M, Lancaster JM, MarksJ, Futreal AP. Familial breast-ovarian cancersyndromes: BRCA1 and BRCA2. Clin ObstetGynecol 1998; 41 : 157-662. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, et al.Pathology of ovarian cancers in BRCA1 andBRCA2 carriers. Clin Cancer Res 2004; 10 :2473-813. Rubin SC, Benjamin I, Behbakht K, et al.Clinical and pathological features of ovariancancer in women with germ-line mutationsof BRCA1. N Engl J Med 1996; 335 : 1413-64. Sowter HM, Ashworth A. BRCA1 and BRCA2as ovarian cancer susceptibility genes.Carcinogenesis 2005; 26 : 1651-65. Chetrit A, Hirsh-Yechezkel G, Ben-David Y,Lubin F, Friedman E, Sadetzki S. Effect ofBRCA1/2 mutations on long-term survival ofpatients with invasive ovarian cancer: thenational Israeli study of ovarian cancer. JClin Oncol 2008; 26 : 20-56. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D, et al.Identification et prise en charge desprédispositions héréditaires aux cancers dusein et de l'ovaire (mise à jour 2004). BullCancer 2004; 91 : 219-377. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al.Average risks of breast and ovarian cancerassociated with BRCA1 or BRCA2 mutationsdetected in case Series unselected forfamily history: a combined analysis of 22studies. Am J Hum Genet 2003; 72 : 1117-308. Robson ME. Treatment of hereditary breastcancer. Semin Oncol 2007; 34 : 384-919. Evans DG, Shenton A, Woodward E, Lalloo F,Howell A, Maher ER. Penetrance estimatesfor BRCA1 and BRCA2 based on genetictesting in a Clinical Cancer Genetics servicesetting: risks of breast/ovarian cancerquoted should reflect the cancer burden inthe family. BMC Cancer 2008; 8 : 15510. Ford D, Easton DF, Peto J. Estimates of thegene frequency of BRCA1 and itscontribution to breast and ovarian cancerincidence. Am J Hum Genet 1995; 57 : 1457-6211. Kauff ND, Mitra N, Robson ME, et al. Risk ofovarian cancer in BRCA1 and BRCA2mutation-negative hereditary breast cancerfamilies. J Natl Cancer Inst 2005; 97 : 1382-412. Metcalfe KA, Birenbaum-Carmeli D, LubinskiJ, et al. International variation in rates ofuptake of preventive options in BRCA1 andBRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 2008;122 : 2017-2213. Oei AL, Massuger LF, Bulten J, LigtenbergMJ, Hoogerbrugge N, de Hullu JA.Surveillance of women at high risk forhereditary ovarian cancer is inefficient. Br JCancer 2006; 94 : 814-914. Finch A, Beiner M, Lubinski J, et al.Salpingo-oophorectomy and the risk ofovarian, fallopian tube, and peritonealcancers in women with a BRCA1 or BRCA2Mutation. JAMA 2006; 296 : 185-9215. Gotlieb WH, Barchana M, Ben-Baruch G,Friedman E. Malignancies following bilateralsalpingo-oophorectomy (BSO). Eur J SurgOncol 2006; 32 : 1231-416. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al.Risk-reducing salpingo-oophorectomy inwomen with a BRCA1 or BRCA2 mutation. NEngl J Med 2002; 346 : 1609-1517. Noruzinia M, Coupier I, Pujol P. IsBRCA1/BRCA2-related breast carcinogenesisestrogen dependent? Cancer 2005; 104 :1567-7418. Domchek SM, Friebel TM, Neuhausen SL, etal. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutationcarriers: a prospective cohort study. LancetOncol 2006; 7 : 223-919. Vilos GA, Ternamian A, Dempster J, LabergePY, The Society of Obstetricians andGynaecologists of Canada. Laparoscopicentry: a review of techniques, technologies,and complications. J Obstet Gynaecol Can2007; 29 : 433-6520. Pittaway DE, Takacs P, Bauguess P.Laparoscopic adnexectomy: a comparisonwith laparotomy. Am J Obstet Gynecol 1994;171 : 385-921. Kauff ND, Barakat RR. Risk-reducingsalpingo-oophorectomy in patients withgermline mutations in BRCA1 or BRCA2. JClin Oncol 2007; 25 : 2921-722. Batista LI, Lu KH, Beahm EK, Arun BK,Bodurka DC, Meric-Bernstam F. Coordinatedprophylactic surgical management forwomen with hereditary breast-ovariancancer syndrome. BMC Cancer 2008; 8 : 101
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Page 23
CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE2323. Colgan TJ, Boerner SL, Murphy J, Cole DE,Narod S, Rosen B. Peritoneal lavagecytology: an assessment of its value duringprophylactic oophorectomy. Gynecol Oncol2002; 85 : 397-40324. Eitan R, Soslow R, Lin O, et al. Thesignificance of cytological mesothelialatypia diagnosed from peritoneal washingsperformed during risk-reducing salpingo-oophorectomy. Gynecol Oncol 2006; 102 :315-825. Casey MJ, Bewtra C. Peritoneal carcinoma inwomenwithgeneticsusceptibility:implications for Jewish populations. FamCancer 2004; 3 : 265-8126. Gerritzen LH, Grefte JM, Hoogerbrugge N,Bulten J, Massuger LF, de Hullu JA. Asubstantial part of the fallopian tube is leftafter standard prophylactic bilateralsalpingo-oophorectomy. Int J GynecolCancer 2006; 16 : 1940-427. Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, et al.Primary fallopian tube malignancies inBRCA-positive women undergoing surgery forovarian cancer risk reduction. J Clin Oncol2007; 25 : 3985-9028. Medeiros F, Muto MG, Lee Y, et al. The tubalfimbria is a preferred site for earlyadenocarcinoma in women with familialovarian cancer syndrome. Am J Surg Pathol2006; 30 : 230-629. Beiner ME, Finch A, Rosen B, et al. The riskof endometrial cancer in women with BRCA1and BRCA2 mutations. A prospective study.Gynecol Oncol 2007; 104 : 7-1030. Goshen R, Chu W, Elit L, et al. Is uterinepapillaryserousadenocarcinomaamanifestation of the hereditary breast-ovarian cancer syndrome? Gynecol Oncol2000; 79 : 477-8131. Biron-Shental T, Drucker L, Altaras M,Bernheim J, Fishman A. High incidence ofBRCA1-2 germline mutations, previousbreast cancer and familial cancer history inJewish patients with uterine serous papillarycarcinoma. Eur J Surg Oncol 2006; 32 : 1097-10032. Lavie O, Ben-Arie A, Pilip A, et al. BRCA2germline mutation in a woman with uterineserous papillary carcinoma--case report.Gynecol Oncol 2005; 99 : 486-833. Fruscalzo A, Damante G, Calcagno A, Di LC,Marchesoni D. Four primary malignanciessuccessively occurred in a BRCA2 mutationcarrier: a case report. Cancer Invest 2006;24 : 611-434. Manyonda I, Sinthamoney E, Belli AM.Controversies and challenges in the modernmanagement of uterine fibroids. BJOG 2004;111 : 95-10235. Makinen J, Johansson J, Tomas C, et al.Morbidity of 10 110 hysterectomies by typeof approach. Hum Reprod 2001; 16 : 1473-836. David-Montefiore E, Rouzier R, Chapron C,Darai E. Surgical routes and complications ofhysterectomy for benign disorders: aprospective observational study in Frenchuniversity hospitals. Hum Reprod 2007; 22 :260-537. Cosson M, Lambaudie E, Boukerrou M,Querleu D, Crepin G. Vaginal, laparoscopic,or abdominal hysterectomies for benigndisorders:immediateandearlypostoperative complications. Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 2001; 98 : 231-638. Forsgren C, Zetterstrom J, Lopez A,Nordenstam J, Anzen B, Altman D. Effects ofhysterectomy on bowel function: a three-year, prospective cohort study. Dis ColonRectum 2007; 50 : 1139-4539. Goetsch MF. The effect of totalhysterectomy on specific sexual sensations.Am J Obstet Gynecol 2005; 192 : 1922-740. Gustafsson C, Ekstrom A, Brismar S, AltmanD. Urinary incontinence after hysterectomy--three-year observational study. Urology2006; 68 : 769-7441. Thakar R, Sultan AH. Hysterectomy andpelvic organ dysfunction. Best Pract Res ClinObstet Gynaecol 2005; 19 : 403-1842. Lu KH, Kauff ND. Does a BRCA mutation plustamoxifen equal hysterectomy? GynecolOncol 2007; 104 : 3-443. Thakar R, Ayers S, Clarkson P, Stanton S,Manyonda I. Outcomes after total versussubtotal abdominal hysterectomy. N Engl JMed 2002; 347 : 1318-2544. NCCN. Genetic/familial high risk assessment: Breast and ovarian [online]. 2009.Available:URL:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/genetics_screening.pdf45. NICE. Familial breast cancer: theclassification and care of women at risk offamilial breast cancer in primary, secondaryand tertiary care [online]. 2006. Available:URL:
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Page 24
CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE24http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG41NICEguidance.pdf46. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T, et al.Effect of short-term hormone replacementtherapy on breast cancer risk reductionafter bilateral prophylactic oophorectomy inBRCA1 and BRCA2 mutation carriers: thePROSE Study Group. J Clin Oncol 2005; 23 :7804-1047. Madalinska JB, van BM, Bleiker EM, et al.The impact of hormone replacement therapyon menopausal symptoms in younger high-risk women after prophylactic salpingo-oophorectomy. J Clin Oncol 2006; 24 : 3576-8248. Robson M, Hensley M, Barakat R, et al.Quality of life in women at risk for ovariancancer who have undergone risk-reducingoophorectomy. Gynecol Oncol 2003; 89 :281-749. Armstrong K, Schwartz JS, Randall T, RubinSC, Weber B. Hormone replacement therapyand life expectancy after prophylacticoophorectomy in women with BRCA1/2mutations: a decision analysis. J Clin Oncol2004; 22 : 1045-5450. Metcalfe K. Breast Cancer Prevention inWomen with a BRCA1 or BRCA2 Mutation.Open Medicine; Vol 1, No 3 (2007) 2007;51. Casey MJ, Synder C, Bewtra C, Narod SA,Watson P, Lynch HT. Intra-abdominalcarcinomatosisafterprophylacticoophorectomy in women of hereditarybreast ovarian cancer syndrome kindredsassociated with BRCA1 and BRCA2mutations. Gynecol Oncol 2005; 97 : 457-6752. Barnes MN, Chhieng DF, Dreher M, et al.Feasibility of performing chemopreventiontrials in women at elevated risk of ovariancarcinoma: initial examination of celecoxibas a chemopreventive agent. Gynecol Oncol2005; 98 : 376-8253. Narod SA, Risch H, Moslehi R, et al. Oralcontraceptives and the risk of hereditaryovarian cancer. Hereditary Ovarian CancerClinical Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 424-854. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al.Reproductive risk factors for ovarian cancerin carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: acase-control study. Lancet Oncol 2007; 8 :26-3455. De Palo G, Mariani L, Camerini T, et al.Effect of fenretinide on ovarian carcinomaoccurrence. Gynecol Oncol 2002; 86 : 24-756. Henderson BE, Ross RK, Pike MC. Hormonalchemoprevention of cancer in women.Science 1993; 259 : 633-857. Pike MC, Ross RK, Lobo RA, Key TJ, Potts M,Henderson BE. LHRH agonists and theprevention of breast and ovarian cancer. BrJ Cancer 1989; 60 : 142-858. Cheung LW, Leung PC, Wong AS.Gonadotropin-releasing hormone promotesovarian cancer cell invasiveness through c-JunNH2-terminalkinase-mediatedactivation of matrix metalloproteinase(MMP)-2 and MMP-9. Cancer Res 2006; 66 :10902-1059. Kang SK, Cheng KW, Nathwani PS, Choi KC,Leung PC. Autocrine role of gonadotropin-releasing hormone and its receptor inovarian cancer cell growth. Endocrine 2000;13 : 297-30460. Garland CF, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB,Garland FC. Role of ultraviolet B irradianceand vitamin D in prevention of ovariancancer. Am J Prev Med 2006; 31 : 512-461. Bourne TH, Campbell S, Reynolds KM, et al.Screening for early familial ovarian cancerwith transvaginal ultrasonography and colourblood flow imaging. BMJ 1993; 306 : 1025-962. Hogg R, Friedlander M. Biology of epithelialovarian cancer: implications for screeningwomen at high genetic risk. J Clin Oncol2004; 22 : 1315-2763. Stirling D, Evans DG, Pichert G, et al.Screening for familial ovarian cancer: failureof current protocols to detect ovariancancer at an early stage according to theinternational Federation of gynecology andobstetrics system. J Clin Oncol 2005; 23 :5588-9664. Menon U, Gentry-Maharaj A, Hallett R, et al.Sensitivity and specificity of multimodal andultrasound screening for ovarian cancer, andstage distribution of detected cancers:results of the prevalence screen of the UKCollaborative Trial of Ovarian CancerScreening (UKCTOCS). Lancet Oncol 2009; 10: 327-4065. Partridge E, Kreimer AR, Greenlee RT, et al.Results from four rounds of ovarian cancerscreening in a randomized trial. ObstetGynecol 2009; 113 : 775-8266. Hirst JE, Gard GB, McIllroy K, Nevell D, FieldM. High rates of occult fallopian tube cancerdiagnosed at prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy. Int J Gynecol Cancer 2009;19 : 826-9
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Page 25
CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE2567. Folkins AK, Jarboe EA, Roh MH, Crum CP.Precursors to pelvic serous carcinoma andtheir clinical implications. Gynecol Oncol2009; 113 : 391-668. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Cancerrisk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair genes. Int J Cancer 1999; 81 : 214-869. Goecke T, Schulmann K, Engel C, et al.Genotype-phenotype comparison of GermanMLH1 and MSH2 mutation carriers clinicallyaffected with Lynch syndrome: a report bythe German HNPCC Consortium. J Clin Oncol2006; 24 : 4285-9270. Vasen HF, van DP, Buskens E, et al. Decisionanalysis in the surgical treatment of patientswith familial adenomatous polyposis: aDutch-Scandinavian collaborative studyincluding 659 patients. Gut 2001; 49 : 231-571. Dunlop MG, Farrington SM, Carothers AD, etal. Cancer risk associated with germline DNAmismatch repair gene mutations. Hum MolGenet 1997; 6 : 105-1072. Boks DE, Trujillo AP, Voogd AC, Morreau H,Kenter GG, Vasen HF. Survival analysis ofendometrial carcinoma associated withhereditary nonpolyposis colorectal cancer.Int J Cancer 2002; 102 : 198-20073. Broaddus RR, Lynch HT, Chen LM, et al.Pathologicfeaturesofendometrialcarcinoma associated with HNPCC: acomparison with sporadic endometrialcarcinoma. Cancer 2006; 106 : 87-9474. Watson P, Butzow R, Lynch HT, et al. Theclinical features of ovarian cancer inhereditary nonpolyposis colorectal cancer.Gynecol Oncol 2001; 82 : 223-875. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, et al.Prophylactic surgery to reduce the risk ofgynecologic cancers in the Lynch syndrome.N Engl J Med 2006; 354 : 261-976. Chen LM, Yang KY, Little SE, Cheung MK,Caughey AB. Gynecologic cancer preventionin Lynch syndrome/hereditary nonpolyposiscolorectal cancer families. Obstet Gynecol2007; 110 : 18-2577. Renkonen-Sinisalo L, Butzow R, Leminen A,Lehtovirta P, Mecklin JP, Jarvinen HJ.Surveillance for endometrial cancer inhereditary nonpolyposis colorectal cancersyndrome. Int J Cancer 2007; 120 : 821-478. Lecuru F, Metzger U, Scarabin C, Le FrereBelda MA, Olschwang S, Laurent PP.Hysteroscopic findings in women at risk ofHNPCC. Results of a prospectiveobservational study. Fam Cancer 2007; 6 :295-979. Lecuru F, Le Frere Belda MA, Bats AS, et al.Performance of office hysteroscopy andendometrialbiopsyfordetectingendometrial disease in women at risk ofhuman non-polyposis colon cancer: aprospective study. Int J Gynecol Cancer2008; 18 : 1326-31
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE26ANNEXESANNEXE 1. GROUPE DE TRAVAILGroupe de rédactionPhilippe Vennin, oncologue médical, Centre Oscar Lambret, Lille (coordonnateur)Philippe Morice, chirurgien, Institut Gustave Roussy, VillejuifEric Leblanc, chirurgien, Centre Oscar lambret, LilleBruno Buecher, gastroentérologue, Hôpital Georges Pompidou (AP-HP), ParisSylvia Giard, chirurgien, Centre Oscar Lambret, Lille Jean-Pierre Lefranc, chirurgien, Hôpital de la Pitié Salpêtrière (AP-HP), ParisFrançois Eisinger, oncogénéticien, Institut Paoli-Calmettes, MarseilleCatherine Noguès, oncogénéticienne, Centre René Huguenin, Saint-CloudNicole Tubiana-Mathieu, oncologue médical, Hôpital Dupuytren, LimogesPascal Pujol, oncogénéticien, Hôpital Arnaud de Villeneuve, MontpellierAnne Lesur, oncologue médical, Centre Alexis Vautrin, NancyRichard Villet, chirurgien, Clinique Hartmann, Neuilly-sur-SeineLes membres du groupe de travail ont effectué une déclaration afin d’identifier les conflitsd’intérêts potentiels. Aucun membre du groupe de travail n’a déclaré d’intérêt majeur (définitiondes intérêts disponible dans le document « grille de dépistage des conflits d’intérêts » de l’Institutnational du cancer, www.e-cancer.fr).Groupe de lectureYan Ansquer, gynécologue-obstétricien, Hôpital Saint-Antoine (AP-HP), ParisFrédéric Bretagnol chirurgien, Hôpital Beaujon (AP-HP), ClichyAntoine Brouquet, chirurgien, Hôpital Ambroise Paré (AP-HP), Boulogne-BillancourtOlivier Chabre, endocrinologue, Hôpital Michallon, GrenobleBruno Carnaille, chirurgien, Hôpital Claude Huriez, LilleChrystelle Colas, généticienne, Hôpital de la Pitié Salpêtrière (AP-HP), ParisNidal Dehni, chirurgien, Hôpital la Cavale Blanche, BrestPascal Hammel, gastroentérologue, Hôpital Beaujon (AP-HP), ClichyMedhi Karoui, chirurgien, Hôpital Henri Mondor (AP-HP), CréteilSylvain Kirzin, chirurgien, Hôpital Purpan, ToulouseJean-Louis Kraimps, chirurgien, Hôpital la Miletrie, PoitiersJean-Yves Mabrut, chirurgien, Hôpital de la Croix Rousse, LyonChristophe Mariette, chirurgien, Hôpital Huriez, LilleGuillaume Meurette, chirurgien, Hôpital Hôtel Dieu, NantesPatricia Niccoli-Sire, endocrinologue, Hôpital de la Timone, MarseilleYann Parc, chirurgien, Hôpital Saint-Antoine (AP-HP), ParisFrédérique Penault-Llorca, anatomopathologiste, Centre Jean Perrin, Clermont-FerrandJean-Louis Peix, chirurgien, Hôpital Lyon Sud, Pierre-BéniteMarc Pocard, chirurgien, Hôpital Lariboisière (AP-HP), ParisMichel Prudhomme, chirurgien, Hôpital Caremeau, NîmesPierre Saltel, psychiatre, Centre Léon Bérard, Lyon
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE27Jean Christophe Saurin, gastroentérologue, Hôpital Lyon sud, Pierre-BéniteJacques Simard, Université Laval, Centre de recherche, QuébecCoordination du groupe de travailJean-Pierre Lefranc, chirurgien, Hôpital de la Pitié Salpêtrière (AP-HP), ParisFrédérique Nowak, responsable de la mission anatomopathologie et génétique, Direction de laqualité des soins, Institut National du CancerLise Bosquet, responsable des méthodologistes et des documentalistes, département desrecommandations, Institut National du CancerValérie Mazeau-Woynar, médecin, responsable du département des recommandations, InstitutNational du Cancer
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CHIRURGIE PROPHYLACTIQUE DES CANCERS AVEC PRÉDISPOSITION GÉNÉTIQUE | CANCER DE L’OVAIRE28ANNEXE 2. NOMBRE DE TESTS D’ONCOGÉNÉTIQUE PRESCRIT ENTRE 2003 ET2008.CAS INDEXNombre deprescriptions 200320042005200620072008Total cas index397647386518704583438740BRCA208829043458382945745461MMR5877811018957955937APC140139183311308340RET303195185215170137APPARENTÉSNombre deprescriptions200320042005200620072008Total apparentés170130352833388636394003BRCA70312841296201118612163MMR308441690806745806APC142241132257230261RET131109119162112143
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52, avenue andré Morizet 92513 Boulogne-Billancourt CedexTél. : +33 (1) 41 10 50 00Fax : +33 (1) 41 10 50 20www.e-cancer.frÉdité par l’Institut National du CancerConception/Réalisation : Institut National du CancerTous droits réservés – Siren : 185 512 777Impression : Comelli
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Nouvelles notions sur la prévention et le traitement du cancer génétique du sein

Publié le 06/07/2011
Un article récapitule les notions récentes sur le sujet.

Les gènes BRCA 1 et 2 sont impliqués dans la réparation des atteintes de l’ADN ; celle-ci peut se faire soit en faussant le code génétique des exons, soit par « recombinaison homologue » entre les protéines de 2 gènes BRCA.

La mutation du gène BCRA1 augmente de 70 % le risque de cancer du sein (KS) et de 50 % celui de cancer ovarien ou tubaire au cours de la vie. Celle du gène BCRA2 a les mêmes incidences sur le KS, moindres sur les cancers annexiels (20 %), mais favorise d’autres tumeurs (mélanomes, cancers pancréatiques, osseux, etc.). Les 2 mutations augmentent considérablement le risque de KS chez l’homme et celui de cancer de la prostate. Les KS liés à une mutation du gène BRCA 1 ont la particularité grave d’être triple, c’est à dire avec des récepteurs œstrogéniques (RO), progestéroniques, et à l’herceptine négatifs.

Les femmes porteuses de ces anomalies génétiques commencent à développer des KS dès l’âge de 25 ans, avec des risques augmentant de 1 à 2 % par an ensuite. Quelle prévention peut-on mettre en œuvre ?

Le tamoxifène pendant 5 ans semble efficace en cas de mutation BRCA 2, mais, comme il ne s’adresse qu’aux KS à RO +, son effet est très limité dans les BRCA 1.

La castration avant la ménopause réduit le risque de cancer ovarien, mais aussi celui de KS, essentiellement pour les BRCA 2, (la castration n’est efficace qu’en cas de RO +) et l’hormonothérapie de substitution n’est pas contre-indiquée.

Quant à la mastectomie prophylactique, elle est très efficace, (réduction du risque de KS de 90 %), et le seul sujet de controverse est la nécessité ou non d’enlever la zone aréolo-mamelonnaire.

La présence de mutations géniques augmente fortement le risque de KS controlatéral, mais pas celui de récidives ou métastases et la survie est la même que celles des KS sporadiques.

Le traitement chirurgical le plus sûr reste la mastectomie totale avec curage, mais les échecs de la chirurgie conservatrice peuvent être rattrapés par la chimiothérapie.

Celle-ci, donnée avant la chirurgie, associe des anthracyclines, du cyclophosphamide et des taxanes.

Une voie de recherche est ouverte avec les inhibiteurs des ADN-polymérases, qui empêchent l’incorporation du désoxyribonucléotide dans l’ADN. Ces médicaments, prescrits per os, sont prometteurs et se sont révélés actifs

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Dr Jean-Fred Warlin

http://pubget.com/paper/21337561:Euhus DM : New insights into the prevention and treatment of familial breast cancer. J Surg Oncol., 2011; 103: 294-298.