CANCER DU SEIN

OBESITE ET CANCER DU SEIN : un impact sur la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante

Publié le 20/05/2009

L’obésité est considérée comme un élément de mauvais pronostic dans le cancer du sein (KS). Il est habituel d’expliquer cette relation par la difficulté d’adapter les doses de chimiothérapie chez ces patientes, mais aussi par des taux sanguins hormonaux majorés, favorisant la diffusion des métastases. Il a paru intéressant d’évaluer la réponse tumorale complète (RTC), c'est-à-dire la disparition de toute cellule cancéreuse, à la chimiothérapie néoadjuvante (CTNA) pour comprendre par quel mécanisme l’obésité diminuait la survie dans le KS. On a fait l’hypothèse qu’une RTC était un marqueur fiable de la survie spécifique.

De 1990 à 2004, les auteurs ont traité 1 169 KS infiltrants non métastasés par CTNA avant chirurgie. Les patientes ont été classées en trois catégories presque de même effectif ; poids normal (indice de masse corporelle –IMC-) <25 kg/m², surpoids (SP) si l’IMC était entre 25 et 30, et obésité morbide (OM) au-delà de 30. La CTNA a été basée sur les anthracyclines chez 91 % des patientes, associées le plus souvent à un taxane. La chirurgie a été conservatrice (447 cas), mutilante (714) ou non réalisée pour cause d’apparition de métastases sous CTNA (.Le tamoxifène a été proposé aux femmes après la ménopause, ou, avant elle, si les récepteurs oestrogéniques (RO) étaient positifs.

On a constaté que l’OM affectait préférentiellement les femmes noires, et post-ménopausiques, et était plus souvent associée à des RO négatifs, et à des tumeurs T3-T4.

Ce sont surtout les malades SP qui ont moins de chances d’obtenir une RTC que celles en poids normal ; néanmoins si on groupe les patientes SP et OM, on observe qu’elles n’ont que 67 % des RTC obtenues par la CTNA chez les femmes dont l’IMC est normal. Si l’obtention de cette RTC est un facteur pronostique capital, en revanche on n’a pu mettre en évidence, avec 5 ans de recul, une relation de causalité entre l’obésité et la survie spécifique (contrairement au statut hormonal, au stade, à l’âge, au nombre de ganglions envahis, etc.). Il n’en est pas de même de la survie globale, qui est significativement raccourcie chez les obèses, probablement du fait de pathologies liées à l’obésité.

Un indice de masse corporelle élevé est associé à un taux plus faible de réponses anatomopathologiques complètes après chimiothérapie néoadjuvante et à une moindre survie globale des malades porteuses de cancer du sein ; il importe donc de prendre en compte ce facteur de risque pour rendre plus efficiente la prise en charge de ces malades.

Dr Jean-Fred Warlin
Litton JK et coll. : Relationship between obesity and pathologic response to neoadjuvant chemotherapy among women with operable breast cancer. J Clin Oncol., 2008; 26: 4072-7.

Cancer du sein : certains antidépresseurs réduisent l’effet d’un traitement anti-récidive

Orlando, le 1er juin 2009 – Les femmes atteintes d’un cancer du sein ont plus de risque de voir leur tumeur réapparaître si elles associent leur traitement antirécidive à certains antidépresseurs, comme le Prozac, le Deroxat ou le Zoloft.

Deux études rétrospectives s’intéressent à l’action de certains antidépresseurs sur l’efficacité du Tamoxifen, un traitement anti-récidive du cancer du sein. Les résultats devraient inciter médecins et patients à privilégier des alternatives à ces médicaments.

Le tamoxifen est largement utilisé dans le traitement des cancers du sein hormono-dépendants. Dans l’organisme, le tamoxifen est dégradé en différentes composés actifs, dont l’une des plus actifs est l’endoxifen. La conversion du tamoxifen en endoxifen s’appuie sur l’enzyme 2D6. Le problème est que des médicaments peuvent inhiber l’action de cette enzyme et ainsi, réduire l’efficacité du tamoxifen. Parmi ces inhibiteurs de 2D6, on trouve certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine, des antidépresseurs dont les plus connus sont la fluoxetine (Prozac ), la paroxétine (Deroxat ) et la sertraline (Zoloft ). Des médicaments largement prescrits aux femmes sous tamoxifen pour réduire les bouffées de chaleur…

Ces médicaments réduisent-ils l’efficacité du traitement antirécidive du cancer ? Oui, selon une étude américaine conduite par Medco Health Solutions, grande société privée américaine d'assurance santé (1). En comparant 945 femmes prenant du tamoxifène seul à 353 femmes traitées pendant un an en moyenne au tamoxifène associé à d'autres médicaments susceptibles d'interférer, les chercheurs ont constaté dans les deux ans que le taux de récidive s'élève à environ 7 % pour les femmes du premier groupe, contre 14% pour les autres (qui prenaient principalement du Deroxat, du Prozac ou du Zoloft). Aucun sur-risque de récidive n’a été constaté chez les femmes associant tamoxifen à d’autres classes d’antidépresseurs.

Une seconde étude hollandaise (2) portant sur un effectif plus réduit et s’intéressant à la durée plus ou moins longue du traitement par un inhibiteur de 2D6 n’a pas constatée de différence en terme de récidive de cancer du sein.

Néanmoins, comme le soulignent les auteurs de ces deux études, les médecins et les patients devraient utiliser les médicaments qui inhibent 2D6 avec prudence. Face aux bouffées de chaleur liées au tamoxifen, d’autres traitements qui n’inhibent pas 2D6 sont disponibles.
"A contrario, de précédentes études ont montré que la fréquence et l’intensité des bouffées de chaleur directement sont liées à l’efficacité du tamoxifen. Elles témoignent directement de la réduction du risque de rechute" tempère le DrJoseph Gligorov, du service de cancérologie du sein à l’hôpital Tenon (Paris).

David Bême

1 – Abstract CRA 508 – Asco 2009
2 – Abstract CRA 509 – Asco 2009

http://club.doctissimo.fr/asco2009/asco2009-43752/blog/antidepresseurs-reduisent-traitement-1598960.html

Cancer du sein : il faut traiter les micro-métastases

Orlando, le 1er juin 2009 – Après une chirurgie d’un cancer du sein, des micro-métastases peuvent être détectées dans les ganglions axillaires. Face à ces toutes petites "tumeurs", la nécessité d’un nouveau traitement restait discutée. Aujourd’hui, une nouvelle étude prouve qu’il existe un plus grand risque de récidive si ces métastases ne sont pas traitées par chirurgie ou radiothérapie.

Pour éviter une propagation à d’autres organes, la chirurgie du cancer du sein est associée à l’ablation d’un certain nombre de ganglions axillaires. Alors que l’on a longtemps procédé à un curage axillaire du côté atteint (ablation de la totalité des ganglions située dans l’aisselle du côté du sein traité entraînant des gonflements et des douleurs dans le bras - problème de "gros bras" ou lymphoedème du bras), on utilise aujourd’hui la technique du ganglion sentinelle pour surveiller l’extension du cancer et éventuellement compléter l’ablation de la tumeur par une ablation des ganglions atteints.
Si des métastases apparaissent après l’opération dans les ganglions non retirés, un nouveau traitement peut être initié : une nouvelle chirurgie ou une radiothérapie. Mais si l’utilité de cette prise en charge complémentaire est évidente pour les métastases de plus de 2 mm, elle restait controversée pour les tumeurs de moindre taille.

Une étude rétrospective hollandaise a comparé les taux de récidive de cancer chez des femmes atteintes de micro-métastases et traitées soit par chirurgie pour curage axillaire, soit par radiothérapie, soit ne recevant aucun traitement. Résultat : les femmes atteintes de micro-métastases (entre 0,2 et 2 mm) et ne recevant pas de traitement ont un risque de récidives 4,5 fois plus important que les femmes traités soit par chirurgie soit par radiothérapie. Pour les métastases de taille inférieure, aucun bénéfice du traitement complémentaire n’a été révélé.

"Selon notre enquête, 10 % des médecins ne traitent actuellement pas ces micro-métastases. Cela est principalement dû à la crainte d'un "sur-traitement" et de l’absence de données claires sur un bénéfice potentiel, mais notre étude fournit aujourd’hui des preuves qu’un traitement complémentaire pour ces micro-métastases réduit le risque de récidives" déclare le Pr. Vivianne Tjan-Heijnen du centre médical de Maastricht. Ces résultats devrait changer la pratique et inciter les médecins à traiter plus systématiquement ces micro-métastases. De nouvelles études seront nécessaires pour savoir quelle technique – radiothérapie ou chirurgie – est la plus efficace.

David Bême
1 – Abstract CRA506 – Asco 2009
http://club.doctissimo.fr/asco2009/asco2009-43752/blog/cancer-traiter-metastases-1598918.html

Cancer du sein : de nouveaux traitements pour les formes les plus graves

Orlando, le 31 mai 2009 – Portant sur des cancers du sein particulièrement difficiles à traiter, deux études ont innové en attaquant les cellules cancéreuses sur leur capacité à se réparer. Bénéficiant des honneurs de la séance plénière, cette voie de recherche apparaît comme l’une des plus prometteuses présentées cette année.

Du fait de caractéristiques particulières, certains cancers du sein sont particulièrement difficiles à traiter. Mais face aux cancers dits "triple négatif" et aux cancers résultant d’une altération génétique, une nouvelle classe thérapeutique a donné des résultats extrêmement encourageants, des données présentées aujourd’hui lors du 45 congrès de la société américaine d’oncologie clinique (ASCO).

Le casse-tête du cancer du sein triple négatif

Lors du diagnostic du cancer du sein, les tumeurs sont analysées et classées en fonction de certaines caractéristiques qui vont guider la prise en charge. On recherche ainsi leur statut en estrogènes et en progestérone et de leur surexpression du récepteur HER-2. En fonction des résultats, les médicaments utilisés vont cibler précisément ces récepteurs. C’est notamment le cas du tamoxifène qui cible les récepteurs des oestrogènes et du trastuzumab(Herceptin ) qui cible les récepteurs HER-2.

Mais 15 % à 20 % de tous les cancers du sein n’expriment aucun deces trois récepteurs, d’où l’expression de "cancer du sein triple négatif". Ils représentent 170 000 cas de cancer du sein en 2008. Le cancer du sein triple négatif est un cancer très agressif, avec un taux de métastases plus élevé et un taux de survie plus défavorable que les autres sous-types de cancer du sein. Mais une voie prometteuse présentée dimanche pourrait changer la donne.

L’anti-PARP-1, une innovation béton !

Certaines enzymes PARP (poly -ADP-ribose- polymérase 1 et 2) sont impliquées dans la réparation des dommages de l’ADN. Ce mécanisme très sympathique pour les cellules saines, le devient beaucoup moins pour les cellules cancéreuses qui ont la mauvaise idée de se multiplier de manière anarchique. PARP devient alors un allié des tumeurs en réparant les dommages de l’ADN, y compris les dommages causés par la chimiothérapie.
Partant de ce constat, les chercheurs ont cherché à neutraliser PARP, espérant que ce blocage rendrait les tumeurs du sein plus sensibles aux chimiothérapies.

Un inhibiteur de PARP-1appelé BSI-201 associé à une chimiothérapie a ainsi été administré à 120 femmes atteintes d’un cancer du sein triple négatif en phase métastatique (1). Bien que ne portant que sur 80 femmes, les résultats sont très encourageants : après 6 mois de traitement, les tumeurs ont régressé chez près de la moitié des femmes recevant BSI-201 et chimiothérapie contre seulement 16 % pour les autres. La tumeur n’a progressé qu’après 6,9 mois en moyenne chez les femmes traités par BSI-201 et chimiothérapie contre 3,3 mois chez les autres. De la même manière, la survie moyenne des patients est ainsi passée de 9,2 mois à 5,7 mois.

"Le BSI-201 pourrait apporter une nouvelle option thérapeutique aux patientes atteintes de cette forme de cancer" a indiqué le Docteur Joyce O'Shaughnessy, co-directrice du Programme de recherche sur le cancer du sein du Baylor-Charles A. Sammons Cancer Center de Dallas au Texas. Sanofi-Aventis et BiPar Sciences, filiale américaine à 100 % du laboratoire français, entendent lancer cet été un essai clinique de phase III de BSI-201 dans le traitement du cancer du sein métastatique triple négatif.

Prometteur face aux cancers à prédispositiongénétique
Autre cancers du sein difficiles à traiter, les tumeurs dans lesquelles existe une altération des gènes BRCA1 ou BRCA2. Ces déficiences seraient responsables d'environ5 % des cas de cancers du sein. Ces cancers sont souvent plus précoces (diagnostiqués à 43 ans en moyenne, contre 60 ans dans la population générale) et plus agressifs (avec notamment des risques de récidives importantes dans l’autre sein).

Selon des études précédentes, on pense que les gènes BRCA sont impliqués dans un mécanisme de réparation des altérations de portant sur les deux brins d’ADN. Lorsqu’ils sont altérés (altération de BRCA1 ou BRCA2), cela conduirait au développement des tumeurs. Mais des chercheurs ont fait l’hypothèse que ces cellules si elles ne sont plus capables de réparer les dégâts sur les deux brins, mourraient si on pouvait empêcher les réparations des simples brins d’ADN (2). Et c’est là le travail de PARP-1 ! (Mécanisme que tente d’expliquer le schéma ci-contre pour une étude chez la souris) (3).

D’où l’idée d’utiliser un inhibiteur de PARP-1 pour bloquer la maladie. L'étude a porté sur 54 femmes atteintes d'un cancer avec mutation du gène BRCA1 ou BRCA2, résistant à plusieurs chimiothérapies. Ces femmes ont été traitées uniquement avec l’olaparib, un inhibiteur de PARP développé par le laboratoire AstraZeneca. Il apparaît alors que 41 % de celles ayant reçu les plus fortes doses d’olaparib ont vu leur tumeur régresser (4).


Bien que préliminaires et portant sur un nombre réduit de patientes, les résultats de ces études sont d’autant plus encourageants, qu’ils concernent des cancers du sein particulièrement difficiles à prendre en charge.


David Bême
1 - AbstractP3 – Asco 2009
2 - Nature. 2005 Apr 14;434(7035):917-21 et Nature. 2005 Apr 14;434(7035):913-7.
3 – Schéma extrait de N Engl J Med. 2005 Sep 1;353(9):949-50.
4 - AbstractCRA501 – Asco 2009
http://club.doctissimo.fr/asco2009/asco2009-43752/blog/nouveaux-traitements-formes-1591834.html

Encore un espoir! lire l'article

Publié le 14/09/2009
La mastectomie connaît encore dans le cancer du sein (KS) des indications incontournables, mais elle reste un traumatisme grave, surtout quand il a été nécessaire de réséquer la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM). La mastectomie avec conservation de l’étui cutané ( MCEC) suivie de reconstruction immédiate (RI) est alors une alternative intéressante, à ne pas confondre avec la mastectomie sous-cutanée, qui conserve l’aréole, source de récidives.
Initialement réservée aux mastectomies prophylactiques, ses indications se sont élargies aux KS infiltrants.

Les auteurs ont fait 170 MCEC sur 115 femmes, divisées en 2 cohortes ; 64 entre 2001 et 2005, puis 106 de 2005 à 2007, après une modification technique. Une résonance magnétique préopératoire devait éliminer une tumeur située à < 2 cm de la PAM, qui eût contre-indiqué la MCEC.

L’excision de la PAM a été réalisée dans la 1ère cohorte par une incision péri-aréolaire ou fusiforme, laissant seulement 2 mm de derme sous mamelonnaire, alors que dans la 2ème, on a eu recours aussi à une incision en T inversé, selon un dessin de plastie mammaire. Toutes les opérées ont bénéficié d’une RI, par prothèse ou par lambeau musculo-cutané.

Les indications ont été 58 mastectomies prophylactiques (où l’on a retrouvé cependant 3 KS in situ et 8 KS infiltrants) et 112 KS infiltrants (de stade plus avancé dans la cohorte 2, car les indications se sont progressivement étendues).

Les prothèses immédiates ont été plus fréquentes dans la 1ère cohorte, mais leurs taux de complications y ont fait renoncer ensuite presque complètement au profit des expanseurs tissulaires gonflables et des lambeaux. De même, l’incision radiale, favorite dans la 1ère cohorte, a été supplantée dans la 2nde par l’incision sous-mammaire, mais ni l’une ni l’autre n’ont semblé compromettre le flux sanguin destiné à la PAM.

Les malades de la cohorte 2 ont plus souvent reçu un traitement adjuvant. Surtout, elles ont eu beaucoup moins de complications ischémiques (nécrose du mamelon, infections, rejet des prothèses). Les deux facteurs exposant le plus à la perte du mamelon sont la reconstruction par lambeau et les incisions intéressant plus de 30 %de la PAM.

Après traitement complémentaire des patientes chez lesquelles l’histologie retrouvait des cellules tumorales au niveau du tissu mamelonnaire, on n’a observé qu’une récidive (axillaire) chez une femme jeune et ayant des antécédents familiaux de KS et 2 métastases (sus-claviculaire et pulmonaire).
Dr Jean-Fred Warlin
Garwood E-R et coll. : Total skin-sparing mastectomy. Complications and local recurrence rates in two cohorts of patients. Annals of Surgery 2009; 249: 26-32.

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