OSTÉONECROSE DE LA MACHOIRE , BISPHOSPHONATES et AVASTIN

] Cette pathologie est décrite pour la première fois en 2003 (MARX, 2003)
→ effet indésirable rare, parfois grave et à l’origine de pertes tissulaires importantes. Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été signalés chez des patients atteints de cancers et traités par Avastin 25 mg/ml solution à diluer (bévacizumab, Roche). La majorité de ces cas sont apparus chez des patients ayant reçu précédemment ou de manière concomitante ou des
biphosphonates IV.
Dans ce contexte, il est recommandé de réaliser un examen bucco-dentaire et des soins préventifs appropriés avant d’instaurer un traitement par Avastin et d’éviter toutes interventions dentaires chez les patients sous biphosphonates IV.

OSTÉONECROSE DE LA MACHOIRE ET BISPHOSPHONATES :
LA POSITION DU Groupe de Recherche et d'Information sur les Ostéoporoses (GRIO)
La première complication de l'usage à long terme des bisphosphonates à fortes doses chez les patients souffrant de métastases osseuses ou de myélome vient d'être rapportée: l'ostéonécrose de la mâchoire. Ceci a jeté le trouble chez nos collègues stomatologues et dentistes, et nous souhaitons apporter les précisions suivantes :
•ces ostéonécroses ne concernent que la mâchoire, qui a 2 particularités : cet os est soumis en permanence à des contraintes mécaniques du fait de la mastication, et a un contact étroit avec la muqueuse de la cavité buccale, donc avec un milieu septique;
•la fréquence est difficile à préciser : 0,8 % selon la pharmacovigilance, jusqu'à 10 % des patients dans des études rétrospectives avec des biais importants d'interrogatoire;
•à ce jour, la quasi-totalité des cas rapportés l'a été avec le pamidronate (Aredia) et le zolédronate, 2 amino-bisphosphonates puissants capables d'inhiber l'activité des ostéoclastes d'une part et d'avoir un effet anti-angiogénique d'autre part;
•les patients exposés sont les patients souffrant d'ostéolyse maligne et traités de manière prolongée par bisphosphonate intraveineux, à fortes doses cumulées;
•au cours du traitement de l'ostéoporose une quinzaine de cas ont été publiés, à mettre en perspective avec d'une part le nombre de femmes actuellement traitées (plusieurs millions) et d'autre part le recul important (supérieur à 10 ans) d'utilisation de ces médicaments.

Qu'est ce que les bisphosphates?
Les bisphosphonates sont peu absorbés oralement, car ils subissent uniquement une diffusion passive dans l'intestin grêle. Leur absorption est dépendante des repas (l'alimentation, le calcium et le fer diminuent l'absorption) et de la puissance de la molécule (plus elle est puissante, moins elle est absorbée).

Vingt à quatre-vingt pour cent de la dose absorbée dans l'intestin sont rapidement captés par l'os, le reste est excrété dans les urines.

Il n'y a aucune métabolisation hépatique.

La demi-vie est de quelques heures dans le sang et de plusieurs années dans l'os, mais quand la substance est incluse dans l'os, elle n'a plus de contact avec les nouveaux ostéoclastes, d'où l'utilité de répéter l'administration à intervalles réguliers.

Mécanisme d'action

Il s'agit de molécules à forte affinité pour l'os, absorbées à la surface des os métaboliquement actifs et qui agissent sur les ostéoclastes en leur faisant perdre leur faculté de digérer l'os et en induisant leur apoptose, ainsi que celle des cellules tumorales. Après administration de bisphosphonates, on note une nette réduction de la résorption osseuse, quantifiable par une diminution des métabolites osseux, en particulier le Ntx.3 Les bisphosphonates sont donc de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse, ce qui va augmenter la résistance de l'os, diminuer l'incidence de l'hypercalcémie maligne, ainsi que la formation et la progression des métastases osseuses.

Les molécules de première génération (clodronate) ne possèdent pas d'atome d'azote et agissent en altérant la production cellulaire d'ATP (action de type pro-substance, métabolisé en analogues cytotoxiques de l'ATP). Les molécules de deuxième génération (zolédronate, pamidronate) possèdent un ou plusieurs atomes d'azote. Ils agissent directement sur les ostéoclastes et les cellules tumorales dans l'os, en inhibant une enzyme spécifique de la voie du mévalonate (farnesyl diphosphonate synthase) dans la synthèse du cholestérol au niveau des ostéoclastes et des cellules tumorales, ce qui empêche la prénylation - c'est le couplage de ces acides gras à des protéines sur un acide aminé tel que la cystéine, comme les lamines A et B,certaines protéines G monomériques, et environ 300 autres protéines humaines. Elle permet la fixation d'une protéine sur la face interne d'une membrane plasmique cellulaire - d'une petite guanine triphosphatase.

Ceci induit un changement au niveau du cytosquelette, qui promeut l'apoptose cellulaire. Les bisphosphonates agissent également en augmentant la production d'ostéoprotégérine par les ostéoblastes .

L'ostéoprotégérine est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse

Certains autres effets ont également été observés, comme l'inhibition de l'adhésion et de l'invasion des cellules tumorales et l'inhibition de l'angiogenèse, ce qui fait penser que les bisphosphonates ont une activité anticancéreuse propre.



Que peut-on dire aujourd'hui à nos patients ?

•le rapport bénéfice/risque de l'usage des bisphosphonates au cours des métastases osseuses et ces traitements doivent continuer à être utilisés dans ces indications;

•dans ce contexte, lors de la mise en route du traitement, il est recommandé de réaliser un examen bucco-dentaire;

•au cours de l'ostéoporose post-ménopausique, ces problèmes n'existent pas avec la même acuité;

•mais il est logique de demander à nos patientes les soins et l'hygiène bucco- dentaires qui sont de toute façon naturels;

•et il est nécessaire de suivre les recommandations de l'AFSSAPS, avec une durée de traitement de 4 à 5 ans, avant de reconsidérer l'intérêt individuel de la poursuite du traitement.

dans toutes les recherches que j'ai faites, un consensus est fait sur le fait que c'est une complication très rare Nécrose de la mâchoire :rare, mais plusieurs cas ont été documentés chez les patients sous pamidronate ou zolédronate.

En savoir plus : Source: http://www.grio.org/communiques/2006_09_04.php



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