Les chercheurs sur le cancer Découvrez comment BRCA Mutation Démarre cancers du sein, de l'ovaire

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Les chercheurs sur le cancer Découvrez comment BRCA Mutation Démarre cancers du sein, de l'ovaire

Message  MARIELEA le Lun 22 Juil - 10:17

Des chercheurs dirigés par les Drs. Mona Gauthier et Tak Mak à l'Institut de la famille Campbell pour la recherche sur le cancer du sein au Centre du cancer Princess Margaret ont résolu une pièce maîtresse du puzzle de la façon dont les mutations des gènes BRCA1 prédisposent particulièrement les femmes aux cancers du sein et de l'ovaire.

La réponse, dit le Dr Mak dans la recherche publiée aujourd'hui dans le Journal of Experimental Medicine, se trouve dans la façon dont l'œstrogène se précipite dans les cellules de «sauvetage» dont le fonctionnement sain a été modifié par le stress oxydatif, un facteur bien établie dans le développement du cancer. Sans oestrogènes, ces cellules endommagées allaient mourir d'une mort naturelle et ne pas menacer l'hôte dans le long terme, mais avec l'oestrogène, ces cellules non seulement survivent, mais aussi prospèrent et développent des cancers du sein et de l'ovaire. Au Canada, environ 1.000 femmes meurent de cancers liées au BRCA1 chaque année.

La recherche publiée aujourd'hui éclaire l'interaction entre le suppresseur gène BRCA1 de la tumeur et un régulateur  Nrf2 - qui régit la réponse antioxydante des cellules.  Lorsque le gène BRCA1 est muté, il perd sa capacité à réparer l'ADN et ne peuvent plus collaborer avec Nrf2, en coupant sa fonction antioxydante. Dans la plupart des tissus, le stress oxydatif résultant tue les cellules qui ont perdu la fonction de BRCA1. Toutefois, dans le sein et de l'ovaire, les oestrogènes présents dans ces tissus peuvent venir à la rescousse des cellules déficientes en gène BRCA1. Ces cellules malsaines gagnent juste assez de résistance au stress oxydatif pour les maintenir en vie et en pleine croissance. Au fil du temps, ces cellules survivantes déficientes en BRCA1 accumulent de plus en plus de mutations en raison de leur manque de capacité à réparer les dommages à l'ADN, conduisant finalement à l'apparition du cancer dans ces tissus.

Dr Mak compare les actions de Nrf2 à un arroseur de plafond qui met des flammes visibles (stress oxydatif), mais n'atteint pas le feu qui couve - les dommages cellulaires - dessous.

Il dit: «Notre recherche confirme que les anti-oestrogènes peuvent retarder l'apparition de cancers du sein et de l'ovaire chez les porteuses de mutations BRCA1 Ainsi, le défi est de trouver un moyen de bloquer l'activité antioxydante des oestrogènes sans affecter ses autres activités qui sont nécessaires pour la santé des femmes. La Modification de cet aspect de la fonction des œstrogènes perturberait le processus de déclenchement de cancer de manière significative tout en conservant les effets positifs de cette hormone. "

Le Dr Gauthier et le Dr Mak ont découvert cette interaction critique entre BRCA1, Nrf2 et les œstrogènes dans l'initiation des cancers féminins grâce à des souris génétiquement modifiées. En examinant les liens entre BRCA1 et le stress oxydatif chez ces animaux mutants ainsi que dans les cellules normales du sein et des tumeurs du sein, ils ont réussi à produire des résultats qui expliquent enfin pourquoi la perte d'un gène suppresseur de tumeur normalement actif dans tous les tissus ne mène aux cancers de l'ovaire et du sein. La pièce manquante du puzzle était les oestrogènes et ses effets inattendus sur la réglementation anti-oxydant médié par Nrf2.
L'étude publiée aujourd'hui a été financé par des subventions des Instituts de recherche en santé, le ministère ontarien de la Santé et des Soins de longue durée, et de la Fondation Princess Margaret Cancer.

Chiara Gorrini, Pegah S. Baniasadi, Isaac S. Harris, Jennifer Silvester, Satoshi Inoue, Bryan Neige, Purna A. Joshi, Andrew Wakeham, Sam D. Molyneux, Bernard Martin, Peter Bouwman, David W. Cescon, Andrew J. Elia , Zoe Winterton-Perks, Jennifer Cruickshank, Dirk Brenner, Alan Tseng, Melinda Musgrave, Hal K. Berman, Rama Khokha, Jos Jonkers, Tak W. Mak, et Mona L. Gauthier. BRCA1 interagit avec Nrf2 pour réguler la signalisation cellulaire et antioxydant survie Journal of Experimental Medicine 2013 DOI:. 10.1084/jem.20121337

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