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Résultats favorables d’un double blocage des récepteurs HER2 dans le cancer du sein HER2 positif

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Résultats favorables d’un double blocage des récepteurs HER2 dans le cancer du sein HER2 positif  Empty Résultats favorables d’un double blocage des récepteurs HER2 dans le cancer du sein HER2 positif

Message  MARIELEA Lun 30 Jan - 21:15

Résultats favorables d’un double blocage des récepteurs HER2 dans le cancer du sein HER2 positif  34232_1Publié le 26/01/2012

Le facteur de croissance épidermique humain (HER2) est un puissant médiateur de prolifération cellulaire. Son amplification génique, et donc la surexpression de son récepteur membranaire, sont présentes dans approximativement 20 % des cancers du sein et constituent un facteur de mauvais pronostic.

Le trastuzumab (Herceptine®), anticorps monoclonal d’origine humaine dirigé contre le récepteur HER2 a, depuis de longues années, fait la preuve de son efficacité dans le traitement tant des formes métastatiques que des formes précoces de cancers du sein HER2 positif. Un autre agent anti HER2, le lapatinib (Tykerb®), inhibiteur de tyrosine kinase, a également, en association avec la capécitabine, démontré son efficacité dans le traitement de cancers du sein HER2 à un stade avancé. Du fait d’un mécanisme d’action différent, il existe entre les deux molécules une synergie anti tumorale qui rend compte de l’amélioration de la survie sans progression observée lors de leur utilisation conjointe dans les cancers du sein réfractaires au trastuzumab seul, comparativement au lapatinib en monothérapie.

Une étude ouverte randomisée de phase 3

Article du blog : Il paraissait donc important de préciser la place de ces deux anti HER2 dans les formes précoces de néoplasie mammaire, ce qui a été le but d’une nouvelle étude ouverte, randomisée, de phase 3, multicentrique, dénommée NeoALTTO qui a comparé les effets du lapatinib ou du trastuzumab seuls et de leur association dans le traitement néo adjuvant des cancers HER2 positif à un stade précoce.
NeoALTTO a enrôlé, entre Janvier 2008 et Mars 2010, 455 femmes issues de 86 centres dans 23 pays. Les patientes éligibles devaient avoir un cancer du sein histologiquement prouvé de plus de deux cm de diamètre en imagerie, surexprimant HER2, avec des fonctions vitales conservées et une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) au moins égale à 50 %. Celles porteuses d’un cancer bilatéral, inflammatoire ou métastatique étaient exclues de l’étude. Toutes avaient donné préalablement leur consentement par écrit avant d’entrer dans l’essai.

Trois groupes ont été, après randomisation, constitués : lapatinib seul (n= 154), trastuzumab seul (n=152) et association (n=152). L’étude s’est déroulée en 3 phases. Une première de 6 semaines, ou fenêtre biologique, avec l’administration des seuls agents anti HER2 ; elle a été suivie d’une seconde de 12 semaines comportant l’administration d’un taxane, le paclitaxel ; enfin, 4 semaines après la fin de la chimiothérapie, les patientes ont été opérées. Au sein de chaque groupe, une stratification complémentaire a été conduite en fonction de l’état des récepteurs hormonaux (RH) positifs ou négatifs, de l’atteinte ganglionnaire axillaire (N0 ou N1 versus N2 ou plus), de la taille de la tumeur (T2 versus T3 ou plus), enfin de la possibilité ou non de chirurgie conservatrice lors de l’entrée dans l’étude. Durant les 6 premières semaines, le groupe lapatinib a reçu, per os, 1 500 mg/jour, posologie réduite à 1 000 mg/jour en cas d’utilisation conjointe de rituximab, puis à 750 mg/jour après adjonction, lors de la deuxième phase du paclitaxel afin de tenter de diminuer l’occurrence de diarrhées iatrogènes. La posologie du rituximab a été de 4 mg/kg en dose de charge puis de 2 mg/kg par voie veineuse toutes les semaines. Lors des 12 semaines de chimiothérapie concomitante, la posologie du paclitaxel a été de 80 mg/m2 administrés par voie veineuse à un rythme hebdomadaire.

Le suivi en imagerie a été assuré par une mammographie et une échographie ou une IRM réalisées toutes les 6 semaines et avant intervention chirurgicale. La FEVG était, également, surveillée.

Le but essentiel de l’essai résidait dans l’appréciation, pour chaque groupe, du taux de réponse anatomique complète (pCR), définie par l’absence de toute cellule cancéreuse dans la glande mammaire lors de l’examen de la pièce opératoire. Ont également été pris en compte le taux de réponse complète locorégionale, définie par l’absence de tout cancer invasif ou de toute atteinte histologique axillaire, le taux de réponse objectif globale ou partielle à la fin des 6 premières semaines et lors de l’intervention, le nombre de patientes sans adénopathies, le nombre de celles ayant pu bénéficier d’une chirurgie conservatrice ainsi que le nombre de celles chez qui une telle chirurgie a pu être réalisée alors qu’à l’inclusion, une chirurgie d’exérèse avait été initialement envisagée ; enfin, la tolérance du protocole a été suivie.

Davantage de réponses complètes avec l’association mais plus d’effets secondaires…

A l’inclusion, les 3 groupes étaient identiques en termes de RH et d’atteinte ganglionnaire mais il y avait, dans le groupe trastuzumab plus de tumeurs de taille supérieure à 5 cm et moins de candidates potentielles à une chirurgie conservatrice.

Durant l’essai, des effets secondaires sévères, de grade 3 ou 4, ont été observés plus souvent dans les groupes comportant l’administration de lapatinib. Une diarrhée a ainsi été rapportée dans 23,4 % des cas avec le lapatinib seul, dans 32 % en cas d’association face à 2 % seulement en cas de monothérapie par trastuzumab. Une atteinte hépatique de grade 3 a également été notée pour, respectivement, 17,5 %,9,9 % et7,4 % des patientes. Par contre, aucune baisse notable de la FEVG n’a été signalée.
Résultat essentiel, le taux de réponse anatomique complète (pCR) a été significativement plus élevé dans le groupe lapatinib trastuzumab (51,3 %) que dans le groupe trastuzumab (29,5 %) ou lapatinib (24 ,7 %) seuls, soit p=0,001 ; aucune différence n’ayant pu être détectée entre les 2 groupes de monothérapies. Le nombre de réponse locorégionale complète a également été plus important en cas d’association (46,6 % versus 27,6 ou 20 %, soit p=0,007). Le taux de réponse complète a été plus conséquent en cas de RH négatifs (61,3 % contre 41,6 %) et ce, quel que soit le groupe. Toutefois, lors de l’intervention, aucune différence n’est apparue en termes de réponse objective, ceci pouvant peut-être être expliqué par l’apport secondairement de taxanes ou par la prolongation des traitements. Le pourcentage de chirurgies conservatrices a été inchangé ainsi que le nombre de patientes qui, en fin de protocole ont pu bénéficier d’une telle chirurgie alors qu’un geste plus large avait été envisagé à l’inclusion.

Ainsi, NeoALTTO démontre qu’un blocage double des récepteurs HER2 par lapatinib et trastuzumab est supérieur, après 6 semaines de thérapeutiques ciblées, en termes d’obtention de pCR, aux seules monothérapies, ce bénéfice étant toutefois acquis au prix d’une toxicité digestive et hépatique plus grande, liée au lapatinib. Ces données confirment également celles d’études antérieures menées avec d’autres associations telle que pertuzumab trastuzumab (étude NeoSphere). Leurs résultats sont équivalents à ceux obtenus au prix de traitements beaucoup plus agressifs et plus longs à base d’anthracyclines et de taxanes. Dans l’avenir, l’emploi d’un double blocage anti HER2 pourra peut être représenter une alternative thérapeutique majeure dans la prise en charge précoce des cancers du sein sur exprimant HER2.




Dr Pierre Margent



Baselga J et coll. : Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet, 2012 ; publication avancée en ligne le 16 janvier. January 17,


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